多颗粒O-去甲基文拉法辛盐及其用途制造技术

描述了多颗粒的Ｏ－去甲基文拉法辛（ＯＤＶ）的琥珀酸盐或甲酸盐。还描述了治疗抑郁以及减少ＯＤＶ胃肠副作用的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】多颗粒o－去甲基文拉法辛盐及其用途的制作方法
技术介绍
O-去甲基文拉法辛(ODV)是文拉法辛的主要代谢产物，其选择性阻断5-羟色胺以及去甲肾上腺素的重摄取。Klamerus，K.J.等人，“Introduction of the Composite Parameter to the Pharmacokineticsof Venlafaxine and its ActiveO-Desmethyl Metabolite”，J.Clin.Pharmacol.32716-724(1992)。O-去甲基文拉法辛，化学名为1-[2-(二甲氨基)-1-(4-苯酚)乙基]-环己醇，在美国专利第4,535,186号中例举了其富马酸盐。但是，O-去甲基-文拉法辛富马酸盐的物理化学性质和渗透性不适合。在国际专利公报第WO00/32555号中还例举了游离碱形式的O-去甲基-文拉法辛。已经描述了琥珀酸盐形式的ODV。已经将琥珀酸盐一水合物形式的ODV掺入到延长释放的水凝胶片剂中，这减少了不良反应例如恶心、呕吐、腹泻以及腹痛。[WO 02/064543 A2]已经描述了使用羟丙基甲基纤维素(HPMC)作为水凝胶基质的制剂。但是，已经观察到当将ODV水凝胶片剂与食物一同给予时，水凝胶制剂的效果是不稳定的。专利技术概述本专利技术提供了多颗粒形式的ODV，其减少了与ODV及其水凝胶制剂相关的不希望的特性。这些ODV多颗粒由ODV琥珀酸盐、ODV甲酸盐或它们的组合组成。有利地，该制剂还可使吞咽固体食物有困难的患者服药更为方便。专利技术详述本专利技术提供了O-去甲基文拉法辛(ODV)的多颗粒制剂，其含有多颗粒形式的ODV琥珀酸盐(DVS)、ODV甲酸盐(DVF)或它们的组合。在施用前，通过用将球状颗粒分散在悬浮液中或喷洒/分散在低pH液体例如苹果沙司中来使用多颗粒制剂便于给儿科患者、老年患者和吞咽困难的患者服药。在胶囊或药袋或任何其他容器中的更小粒径的多颗粒还可通过鼻胃管或胃造口术管来服药。适当地，多颗粒的ODV为球状体、小珠或小丸，粒径通常为约0.6mm至约1mm。然而粒径是可以变化的，这并没有脱离本专利技术。本专利技术多颗粒的ODV至少由DVS、DVF或它们的组合，以及一种或多种稀释剂、粘合剂、填充剂、助流剂、抗粘剂、pH调节剂和/或辅剂组成的核心组成。如美国专利6,673,838所述制备DVS，将其引入本文作为参考。如已公开的美国专利申请公报第2003/0236309号所述，可以使用类似的技术通过替换适宜的盐来制备ODV的甲酸盐(DVF)，将其引入本文作为参考。多颗粒核心含有大约3％w/w至约70％w/w的DVS和/或DVF。在其他实施方案中，以未包衣的剂型100％的重量计，DVS或DVF的范围为约5％w/w至约60％w/w，约10％w/w至约50％w/w，约20％w/w至约40％w/w，或者约25％w/w至约35％w/w，约30％w/w至约45％w/w，或者约32％w/w至约44％w/w。适当地，在核心中存在的稀释剂、粘合剂、填充剂、助流剂、抗粘剂和/或辅剂的总量为多颗粒核心量的约30％w/w至约97％w/w。例如，当存在时，粘合剂、稀释剂和/或填充剂分别可以以未包衣剂型的约15％w/w至约80％w/w，或约20％w/w至约70％w/w，或约25％w/w至约45％w/w，或约30％w/w至约42％w/w的量存在。制剂中pH调节剂总的量的范围为核心的约0.1％w/w至约10％w/w，或约1％w/w至约8％w/w，或者约3％w/w至约7％w/w。但是，本领域技术人员根据需要或要求能够对这些百分比进行调整。粘合剂可以从已知的粘合剂中进行选择，包括，例如纤维素和聚维酮、其他的粘合剂。在一个实施方案中，粘合剂选自微晶纤维素、交聚维酮和它们的混合物。适合的pH调节剂包括，例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸锂、其他的pH调节剂。其他适合的组分对于本领域技术人员来说是显而易见的。在一个实施方案中，DVS和/或DVF为持续释放的制剂形式，其含有控速组分。典型地，这样的控速组分是选自亲水聚合物和惰性塑化聚合物中的控速聚合物。适合的控速亲水聚合物包括但不限于聚乙烯醇(PVA)、羟丙基甲基纤维素(hypomellose)和它们的混合物。适宜的不溶的或惰性的“塑性”聚合物的实例包括但不限于一种或多种聚甲基丙烯酸酯(即Eudragit聚合物)。其他适宜的控速聚合物材料包括，例如羟烷基纤维素、聚氧化乙烯、烷基纤维素、羧甲基纤维素、亲水纤维素的衍生物和聚乙二醇。在一个实施方案中，以未包衣的剂量单位的重量计，本专利技术的ODV多颗粒含有约5％w/w至约75％w/w的微晶纤维素(MCC)，约10％w/w至约70％w/w的MCC，约20％w/w至约60％w/w的MCC，或约30％w/w至约50％w/w的MCC。在一个实施方案中，包含DVS或DVF的多颗粒的核心是未包衣的。可使用本领域技术人员已知的技术将多颗粒放入适宜的胶囊壳中或压缩成片剂。适当地，得到的胶囊壳或压缩片剂含有10mg至400mg的ODV。在其他实施方案中，多颗粒ODV的在核心上含有一层或多层包衣。在其他实施方案中，多颗粒还包括小丸核心、非功能性的密封包衣和功能性的第二层包衣。在一个实施方案中，可将初始的密封包衣直接涂敷于核心。虽然本领域技术人员能够对密封包衣的组分进行调整，但是密封包衣可以选自适合的聚合物例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素、聚乙烯醇和它们的组合，任选含有增塑剂和其他需要的组分。特别适合的密封包衣含有HPMC。例如适宜的密封包衣可以使用浓度约为3％w/w至25％w/w，优选为5％w/w至7.5％w/w的HPMC溶液进行涂敷。在适宜的条件下干燥后，初始密封包衣的范围为未包衣多颗粒的约1％w/w至约3％w/w，或者为约2％w/w。在另一个实施方案中，使用商购的含有HPMC和其他惰性组分的密封包衣。OpadryClear(Colorcon，Inc.)就是这样一种可商购的密封包衣。任选地，如果存在，多颗粒在初始密封包衣外含有进一步的包衣层，或直接包衣在未包衣的多颗粒ODV的核心上以提供延迟释放制剂。这些制剂还可以降低副作用包括恶心、呕吐以及过敏性肠综合征的发生率。虽然不希望受到理论的束缚，但是相信通过在胃肠道上部避免释放并在胃肠道下部提供释放能够避免这些副作用。可将肠溶衣(控速膜)涂敷于多颗粒，其可以包括但是不限于聚甲基丙烯酸酯、羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素或它们的组合。多颗粒改良释放制剂可以约含有3％w/w至约70％w/w的DVS、DVF或它们的组合，以及约5％w/w至约75％w/w的微晶纤维素，以未包衣的剂型的重量计。在一个实施方案中，肠溶衣含有为甲基丙烯酸与甲基丙烯酸酯共聚物的产品，例如可商购的EudragitL 30K55(Rhm GmbH&Co.KG)。适当地，这样涂敷该肠溶衣以使其涂于多颗粒的量为未包衣的或初始包衣的多颗粒的15至45％w/w，或为约20％w/w至约30％w/w，或为约25％w/w至30％w/w。在一个实施方案中，肠溶衣由EudragitL30D-55共聚物(Rhm GmbH&Co.KG)、滑石粉、柠檬酸三乙酯和水组成。更特别地本文档来自技高网...

【技术保护点】
Ｏ－去甲基文拉法辛（ＯＤＶ）的多颗粒制剂，包括多颗粒形式的ＯＤＶ琥珀酸盐和／或ＯＤＶ甲酸盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2004-2-6 60/542,3841.O-去甲基文拉法辛(ODV)的多颗粒制剂，包括多颗粒形式的ODV琥珀酸盐和/或ODV甲酸盐。2.根据权利要求1的制剂，其中所述的多颗粒制剂是持续释放制剂或延迟释放制剂。3.根据权利要求1或2的制剂，其中所述的制剂包含ODV的球状体、小珠或小丸。4.根据权利要求3的制剂，其中小丸的粒径为约0.6mm至约1mm。5.根据权利要求1至4中任一项的制剂，其中多颗粒进一步含有控速聚合物。6.根据权利要求5的制剂，其中控速聚合物选自亲水聚合物和惰性塑化聚合物。7.根据权利要求1的制剂，其中多颗粒进一步包括稀释剂、填充剂、助流剂、抗粘剂和/或辅剂。8.根据权利要求1至7中任一项的制剂，其中多颗粒包括薄膜包衣。9.在有需要的患者中治疗抑郁的方法，包括给患者施用包括根据权利要求1-8中任一项的ODV琥珀酸盐或甲酸盐的多颗粒制剂的组合物。10.在经历其治疗的患者中减少文拉法辛的胃肠副作用的方法，包括给患者施用包括根据权利要求1-8中任一项的多颗粒制剂的组合物。11.多颗粒改良释放制剂，包括约30％w/w至约70％w/w的O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐或甲酸盐，以及约5％w/w至约75％w/w的微晶纤维素。12.根据权利要求11的改良释放制剂，其中多颗粒进一步含有密封包衣。13.根据权利要求12的改良释放制剂，其中密封包衣含有羟丙基甲基纤维素。14.根据权利要求11-13中任一项的改良释放制剂，其中多颗粒进一步包括选自聚甲基丙烯酸酯、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素以及它们组合的肠溶衣。15.根据权利要求14的改良释放制剂，其中肠溶衣包括乙基纤维素。16.在有需要的患者中治疗抑郁的方法，包括给患者施用根据权利要求11-15中任一项的改良制剂。17.在经历其治...

【专利技术属性】
技术研发人员：CR迪奥里奥，SM夏，MB法齐，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]