使免疫原性组合物稳定且抑制其沉淀的新颖调配物制造技术

本发明专利技术针对所属领域中改进诸如多糖-蛋白质连结物和蛋白质免疫原等免疫原性组合物的稳定性的不断增长的需求。本发明专利技术大致涉及使免疫原性组合物稳定且抑制其沉淀的新颖调配物。更具体来说，下文所述的本发明专利技术针对所属领域中对于使免疫原性组合物稳定且抑制其微粒形成(例如，聚集、沉淀)的调配物的需求，所述免疫原性组合物在诸如发酵罐、生物反应器、小瓶、烧瓶、袋子、注射器、橡胶塞、管道等容器装置中加工、研制、调配、制造和/或存储。

【技术实现步骤摘要】
【专利说明】 本申请是申请号为201310587301. 4、申请日为2007年4月19日、专利技术名称为"使 免疫原性组合物稳定且抑制其沉淀的新颖调配物"的第一分案申请的第二分案申请。 所述第一分案申请是申请号为200780014734. 3、申请日为2007年4月19日、专利技术 名称为"使免疫原性组合物稳定且抑制其沉淀的新颖调配物"的专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术大体来说涉及免疫学、细菌学、疫苗调配、蛋白质稳定性和工艺过程开发领 域。更具体来说，本专利技术涉及抑制免疫原性组合物沉淀的新颖调配物。
技术介绍
生物制药领域一般公认，改进免疫原性组合物（例如，蛋白质免疫原、多糖-蛋白 质连结物）的稳定性是一个必需且特别需要的目标。举例来说，免疫原性组合物当投与患 者时，须看起来新鲜、品质优良且专门的。免疫原性组合物的稳定性和/或物理性质的任何 改变（诸如颜色改变、变浑或浑浊）都可能使患者或用户对产品失去信心。此外，由于许多 免疫原性调配物是分配于多剂量容器中，故必须确保随时间流逝活性成分（例如，多糖-蛋 白质连结物）的剂量均匀（例如，浑浊溶液可导致不均匀的剂量模式）。另外，免疫原性组 合物须在其"预期"保存期限内具活性，其中使免疫原性组合物失去活性或其它不合需要的 形式（例如，聚集）的任何破坏都会降低产品的总浓度。 若干文献中的报道表明，特定免疫原性组合物（例如，蛋白质免疫原、多糖-蛋 白质连结物）的稳定性至少部分取决于特定蛋白质或载体蛋白（胡（Ho)等人，2001 ;胡 (Ho)等人，2002;波尔加诺（Bolgiano)等人，2001)。举例来说，与破伤风类毒素 （tetanus toxoid，TT)或CRM197载体蛋白连结的C群脑膜炎球菌（meningococcal C，MenC)多糖和b 型流感嗜血杆菌（Haemophilus influenzae type b，Hib)多糖的稳定性分析揭示视载体蛋 白而定不同的稳定性概况（胡等人，2002)。在另一研宄（胡等人，2001)中，分析来自两个 不同制造商的MenC-CRM197连结物（胡等人，2001)，其中MenC-CRM 197连结物的连结化学和 连结物多糖的长度不同（二者具有相同的载体蛋白，CRM197)。来自这项研宄的数据进一步 表明，诸如连结化学（例如，直接或经由化学联接基团还原胺化）、连结位点的数量、多糖链 长、PH值、存储缓冲剂、存储温度和冷冻/解冻循环等因素也会影响免疫原性组合物的稳定 性。 因此，当研发用于免疫原性组合物的调配物时，须考虑许多因素以确保得到安全、 稳定、稳固和节省成本的产物。所述考虑因素包括（但不限于）免疫原性组合物的化学稳 定性（例如，糖水解、多糖解聚合、蛋白质的蛋白水解或发酵）、免疫原性组合物的物理/热 稳定性（例如，聚集、沉淀、吸附）、免疫原性组合物与容器/密封物系统的相容性、免疫原性 组合物与无活性成分（例如，缓冲剂、盐、赋形剂、防冻剂）之间的相互作用、制造工艺、剂型 (例如，冻干形式、液体）、装运、存储和处理过程中所遇到的环境条件（例如，温度、湿度、剪 切力）和制造与使用之间的时间长度。 所属领域中已提出，诱导蛋白质二级和三级构型改变的硅油可能会引起在某些 蛋白质药物制剂中所见的聚集/沉淀（琼斯（Jones)等人，2005)。举例来说，19世纪 80年代的若干报道涉及到由一次性塑料注射器释放的硅油为引起人类胰岛素聚集的病 原体（辰特罗（Chantelau)和伯杰（Berger)，1985;辰特罗（Chantelau)等人，1986;辰 特罗（Chantelau)，1989 ;伯恩思坦（Bernstein)，1987 ;鲍德温（Baldwin)，1988 ;科利尔 (Collier)和道森（Dawson)，1985)。辰特罗等人（1986)观察到，在三次或三次以上从十剂 量的胰岛素制剂抽出（使用硅化一次性注射器）后，小瓶会因硅油污染而开始变浑浊，从而 导致胰岛素聚集和失活（辰特罗等人，1986)。不合理的是，硅油是塑料注射器的必需组分， 因为其用于润滑橡胶柱塞并且便利将柱塞移下注射管（即，硅油改进调配物的可注射性）。 此外，由于硅油还用作用于使蛋白质吸附最小化的玻璃小瓶的涂层；在填充程序 期间防止橡胶塞堆集的润滑剂；对玻璃和弹性密封物的可加工性/机械加工性至关重要的 润滑剂；和便利针头穿透小瓶的橡胶塞的润滑剂，故硅油的使用不限于注射器。另外，注射 器、玻璃小瓶、橡胶塞等的硅化并非充分可控制和标准化的过程，且因此各批次间存在硅油 含量高可变性。 因此，所属领域中不断需要增强免疫原性组合物的稳定性且抑制其沉淀的调配 物。
技术实现思路
本专利技术大致涉及使免疫原性组合物稳定且抑制其沉淀的新颖调配物。更具体来 说，在某些实施例中，本专利技术针对抑制容器装置中所包含的免疫原性组合物沉淀的新颖调 配物。在一个特定实施例中，本专利技术针对使免疫原性组合物对于硅油相互作用、剪切力、装 运搅动等稳定的新颖调配物。 因此，在某些实施例中，本专利技术针对使多糖-蛋白质连结物稳定的调配物，所述调 配物包含（i) pH值缓冲盐水溶液，其中所述缓冲液具有约3. 5到约7. 5的pKa值；（ii)表面 活性剂；和（iii) 一种或多种多糖-蛋白质连结物。在一个特定实施例中，多糖-蛋白质连 结物调配物包含于容器装置中。在某些实施例中，所述容器装置选自一个或多个以下组成 的群组：小瓶、小瓶塞、小瓶密封物（vial closure)、玻璃密封物、橡胶密封物、塑料密封物、 注射器、注射器塞、注射器柱塞、烧瓶、烧杯、量筒、发酵罐、生物反应器、管道、导管、袋子、广 口瓶、安瓿、药筒和一次性笔。在某些实施例中，所述容器装置经硅化。 在某些实施例中，调配物的pH值缓冲盐水溶液具有5. 5到7. 5的pH值。在其它 实施例中，缓冲液为磷酸盐、琥珀酸盐、组氨酸或柠檬酸盐。在某些实施例中，缓冲液为最终 浓度为ImM到IOmM且pH值为5. 8到6. 0的琥珀酸盐。在一个特定实施例中，琥珀酸盐缓 冲液的最终浓度为5mM。在其它实施例中，pH值缓冲盐水溶液中的盐包含氯化镁、氯化钾、 氯化钠或其组合。在一个特定实施例中，PH值缓冲盐水溶液中的盐为氯化钠。 在另一实施例中，调配物中的表面活性剂选自由以下组成的群组：聚山梨醇 醋20 (polysorbate 20)(吐温20 (Tween?20))、聚山梨醇醋40 (吐温40)、聚山梨醇醋 60(吐温60)、聚山梨醇酯65(吐温65)、聚山梨醇酯80(吐温80)、聚山梨醇酯85(吐 温 85)))、曲通 N-101 (Triton? N-101)、曲通 X-100、氧托夕醇 40 (oxtoxynol 40)、壬 苯醇醚-9(nonoxynol-9)、三乙醇胺、三乙醇胺多肽油酸盐、聚氧化乙稀-660羟基硬脂 酸酯（PEG-15,索罗托H15(Solutol H15))、聚氧化乙烯-35-蓖麻油酸酯（克林莫佛 EL (Cremophor EL?))、大豆卵磷脂（soy lecithin)和泊洛沙姆（poloxamer)。在一个特定 实施例中，表面活性剂为聚山梨醇酯80。在另一实施例中，调配物中聚山梨醇酯80的最终 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抑制聚硅氧诱导的硅化容器装置中所包含的多糖‑蛋白质连结物聚集的调配物，所述调配物包含(i)pH缓冲盐溶液，其中所述缓冲液具有约3.5到约7.5的pKa值；(ii)铝盐；和(iii)一种或多种多糖‑蛋白质连结物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：拉克希米·坎德克，陈英，汉扬·韩，罗伯特·詹塞·小赛义德，金照伟，吉·隆·卢克，罗纳德·马隆，杨旭东，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：美国;US