作为抗癌药和免疫调制剂的雷公藤内酯 C-环衍生物制造技术

公开了基于雷公藤内酯和羟化雷公藤内酯的C-和D-环修饰的化合物，其用于治疗中，诸如抗增殖、抗癌和免疫抑制治疗。

【技术实现步骤摘要】
本申请是2010年2月4日提交的题为“作为抗癌药和免疫调制剂的雷公藤内酯 C-环衍生物”的国家申请号为201080006751.4（PCT/US2010/023220）的专利技术专利申请的分案申请。相关申请的交叉参考本申请在35 U.S.C. § 119(e)下要求2009年2月5日提交的美国临时专利申请序列号61/150,207的利益，其公开内容通过引用整体并入本文。
本专利技术涉及用作免疫抑制、抗炎和抗癌药的化合物。参考文献Gleichmann, E. 等人, Immunol. To天 5:324 (1984).He, Q. 等人, Beijing Da Xue Xue Bao 35:252-5 (Jun 2003).Korngold, R.和Sprent, J., J. Exp. Med. 148:1687 (1978).Krishna, G. 等人, Am. J. of Pathology 158(3):997-1004 (Mar 2001).Kupchan, S.M. 等人, J. Am. Chem. Soc. 94:7194 (1972).Kupchan, S.M. 等人, 美国专利号4,005,108 (1977).Lipsky 等人, 美国专利号5,294,443 (1994).Ma 等人, J. Chin.Pharm. Sci. 1:12 (1992).Murase, N. 等人,移植 55:701 (1993).Ono和Lindsey, J. Thor. Cardiovasc. Surg. 57(2):225-29 (1969).Pu, L. 等人, Zhongguo YaolI Xuebao 11:76 (1990).Wang, J.和Morris, R.E., 移植 Proc. 23:699 (1991).Wang, X. 等人, PCT公开号 WO 2002/17931 (2002).Zhou, Y.X. 等人, Ai Zheng 21(10):1108-8 (Oct 2002)。
技术介绍
免疫抑制剂广泛地用于自身免疫病的治疗并且用于治疗或预防移植排斥，包括移植物抗宿主病(GVHD)的治疗。通常的免疫抑制剂包括硫唑嘌呤、皮质类固醇、环磷酰胺、甲氨蝶呤、6-巯嘌呤、长春新碱和环孢菌素(cyclosporin)A。一般地，这些药物中没有一个是完全有效的，并且大多数受到毒性的限制。例如，广泛应用的药剂环孢菌素A对肾脏有显著的毒性。此外，有效治疗所需的剂量可增加患者对多种机会性侵入物感染的敏感性。得自中药植物雷公藤(Tripterygium wilfordii)(TW)的化合物雷公藤内酯(Triptolide)及其某些衍生物和前体药物已被鉴定为具有免疫抑制活性，例如，在自身免疫病的治疗中，以及在治疗或预防移植排斥中，包括移植物抗宿主病(GVHD)的治疗。也已报道雷公藤内酯及其某些衍生物和前体药物显示抗癌活性。在诸如药物动力学或生物分布的领域中，雷公藤内酯的这些衍生物和前体药物已提供相对于天然雷公藤内酯的益处，例如由于在脂类中或水溶解性方面的差异、或通过它们作为前体药物的活性；但是，它们的生物活性常常显著低于天然雷公藤内酯的活性。专利技术概述一方面，本专利技术提供用于免疫抑制、抗炎和抗癌治疗的化合物。在一个实施方式中，该化合物由式I表示：其中：R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、羟基、-O(CO)nX、-O(CO)nOR5和-O(CO)nN(R5)2，其中X是卤素，R5是氢或低级烷基，并且n是1-2，条件是R1、R2、R3和R4中的至少3个是氢；m是1-2；X2是卤素，诸如 F或Cl；并且X1是卤素，优选地Cl，以及W是羟基；或X1和W一起形成环氧基。当R1、R2、R3和R4各自中的任一个选自-O(CO)nX、-O(CO)nOR5或-O(CO)nN(R5)2时，变量 n优选地是1。在式 I的选择实施方式中，R1、R2、R3和R4各自是氢。在进一步选择的实施方式中，m = 1。又一方面，专利技术提供结构II的化合物：其中R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、羟基、-O(CO)nX、-O(CO)nOR5和-O(CO)nN(R5)2，其中X是卤素，R5是氢或低级烷基，并且n是1-2，条件是R1、R2、R3和R4中的至少3个是氢；并且p是0-4。优选地，当R1、R2、R3和R4中的任一个是-O(CO)nX、-O(CO)nOR5和-O(CO)nN(R5)2时，n = 1并且X是Cl。在选择的实施方式中，R1、R2、R3和R4各自是氢。在进一步选择的实施方式中，p = 0。在一个相关方面，本专利技术提供实现免疫抑制的方法，包括向需要这种治疗的受试者施用在药学上可接受的载体中的有效量的上述结构I或结构II的化合物。本专利技术也提供诱导细胞中凋亡的方法，例如用于抗癌治疗，包括将细胞与有效量的上述结构I或结构II的化合物接触。这些方法的具体实施方式可利用上述式 I和II的具体实施方式中的任一种。当连同附图阅读本专利技术的下列详述时，本专利技术的这些和其它目标和特征将变得更充分地显而易见。附图简述图1A-1C显示本专利技术的示范性化合物，其为本文结构I 的实施方式；图2显示本专利技术的示范性化合物，其为本文结构II 的实施方式；图3-5显示与雷公藤内酯 (指定为PG490) 相比，分别指定为PG757、PG762和PG782的专利技术化合物在Jurkat细胞中的细胞毒性作用(实施例4)；和图6-8显示与雷公藤内酯 (指定为PG490) 相比，分别指定为PG757、PG762和PG782的专利技术化合物对Jurkat细胞中IL-2产生的抑制(实施例5)。专利技术详述I.  定义\烷基\指含有碳和氢的饱和无环单价基团，其可为直链或支链的。烷基的实例是甲基、乙基、正丁基、叔丁基、正庚基和异丙基。“环烷基”指含有碳和氢的完全饱和环状单价基团，其可进一步用烷基取代。环烷基的实例是环丙基、甲基环丙基、环丁基、环戊基、乙基环戊基和环己基。\低级烷基\指具有1至6个碳原子、优选地1至4个碳原子的这种基团。\芳基\指具有单环(例如，苯)或两个缩合环(例如，萘基)的单价芳基。如本文所用，芳基优选地为单环和碳环(非杂环)，例如苯(苯基)环或取代的苯环。通过\取代的\意味着1个或多个环氢被诸如下列基团替换：卤素(例如 氟、氯或溴)、低级烷基、硝基、氨基、低级烷基氨基、羟基、低级烷氧基或卤-代(低级烷基)。“卤素”或“卤”指氟、氯、溴或碘，并且优选地指氟或氯。为了本公开的目的，下列编号方案用于雷公藤内酯和雷公藤内酯衍生物：II.   专利技术化合物本专利技术化合物是雷公藤内酯或羟化雷公藤内酯的衍生物，得自14-羟基的酰化以产生二聚结构(结构II)，或优选地与7,8-环氧基的开环结合以产生新的8,14环结构(结构I)，如下文本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物，其具有结构II：其中R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、羟基、‑O(CO)nX、‑O(CO)nOR5和‑O(CO)nN(R5)2，其中 X是卤素，R5是氢或低级烷基，并且n是1‑2，条件是R1、R2、R3和R4的至少3个是氢；并且p是0‑4。

【技术特征摘要】
2009.02.05 US 61/1502071.化合物，其具有结构II：
其中
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、羟基、-O(CO)nX、-O(CO)nOR5和-O(CO)nN(R5)2，其中 X是卤素，R5是氢或低级烷基，并且n是1-2，条件是R1、R2、R3和R4的至少3个是氢；并且p是0-4。
2.权利要求1的化合物，其中n = 1。...

【专利技术属性】
技术研发人员：JH马瑟，
申请(专利权)人：药物起源公司，
类型：发明
国别省市：美国;US