酮内酯化合物制造技术

本发明专利技术涉及具有抗微生物活性的化学式(I)的酮内酯类化合物以及它们的药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物和立体异构体。本发明专利技术还涉及包含本发明专利技术化合物的药物组合物以及用本发明专利技术化合物治疗或预防微生物感染的方法，其中T是-C*H(R1)-P-Q；R1是氢、未取代或取代的低级烷基、环烷基或芳基；P是杂芳环；Q是未取代或取代的芳基或杂芳环；P经由碳-碳键连接到Q；R3是氢或氟，前提是当R1是氢时R3是氟。

【技术实现步骤摘要】
相关专利申请本申请要求于2010年12月9日提交的的印度专利申请第3352/MUM/2010号的权益，其全部内容通过引用纳入本文。
本专利技术涉及化学式(I)的酮内酯类化合物以及它们的药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物和立体异构体。本专利技术还涉及包含这些化合物的药物组合物以及用这些化合物治疗或预防微生物感染的方法。
技术介绍
大环内酯类是一类众所周知的抗微生物剂。红霉素A(一种14元大环内酯)是于1952年从红霉素链霉菌(Streptomyceserythraeus)中分离出。用作治疗剂的大环内酯的例子是罗红霉素、克拉霉素和阿奇霉素(氮杂内酯类)。酮内酯类是半合成14元环大环内酯衍生物，其特征是在3位存在酮基代替大环内酯环上的L-克拉定糖(L-cladinose)部分。泰利霉素(Telithromycin)和喹红霉素(Cethromycin)是酮内酯类的例子。美国专利US4,331,803公开了红霉素的6-O-甲基衍生物，例如克拉霉素。专利US4,349,545公开了罗红霉素。US4,517,359中公开了氮杂内酯类的阿奇霉素。EP680967A1和相应的US5,635,485以及Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，9(21)，3075-3080中描述了泰利霉素。WO98/09978和J.Med.Chem.2000，43，1045中公开了另一种酮内酯类的喹红霉素(ABT773)。美国专利第6,900,183号描述了内酯的C-21被氰基或氨基取代的11，12-γ-内酯酮内酯类。例如U.S.2004/0077557和PCT公开WO02/16380、WO03/42228、WO03/072588和WO04/16634的专利申请公开了11，12-γ-内酯酮内酯类。我们的共同待决的PCT公开WO08/023248公开了若干大环内酯类和酮内酯类。
技术实现思路
在一个总体方面，本专利技术提供化学式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐、溶解合物、水合物、多晶型物或立体异构体其中：T是-C*H(R1)-P-Q；R1是氢、或者未取代或取代的低级烷基、环烷基或芳基；P是杂芳环；Q是未取代或取代的芳基或杂芳环；P经由碳-碳键连接到Q；并且R3是氢或氟，前提是当R1是氢时R3是氟。在另一个总体方面，本专利技术提供包含治疗有效量的化学式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物或立体异构体以及任选地一种或多种任意药学上可接受赋形剂的药物组合物。在另一个总体方面，本专利技术提供治疗或预防受试对象的微生物感染的方法，包括向需要的受试对象给予化学式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物或立体异构体。在另一个总体方面，本专利技术提供治疗受试对象中由微生物所引起感染的方法，包括向需要的受试对象给予化学式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物或立体异构体。在另一个总体方面，本专利技术提供预防性治疗受试对象的方法，包括向具有由微生物所引起感染的风险的受试对象给予治疗有效量的化学式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物或立体异构体。在另一个总体方面，本专利技术提供治疗受试对象中由微生物所引起感染的方法，包括向需要的受试对象给予化学式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物或立体异构体以及任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂。在一些其它实施方式中，本专利技术提供预防性治疗受试对象的方法，包括向具有由微生物所引起感染的风险的受试对象给予包含治疗有效量的化学式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物或立体异构体以及任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在下面的说明中陈述了本专利技术的一个或多个实施方式的细节。基于下面包括权利要求在内的说明，将了解本专利技术的其它特征、目的和优点。具体实施方式现在将参考示例性实施方式，在本文中将使用特定术语对这实施方式进行描述。然而，应理解的是这些实施方式并非意图限制本专利技术的范围。任何本领域和相关领域技术人员基于本公开能够想到的、对本文中说明的专利技术特征的变更和进一步修改，以及本文中说明的本专利技术原理的其它应用应被视为在本专利技术的范围内。必须指出，除非上下文明确说明，否则本说明书和所附权利要求中使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数的所指对象。通常，除非另有说明，使用以下定义：符号“*”表示化学式(I)中的手性中性，该手性中心是R构型或S构型，或者这两种构型的混合物。术语“立体异构体”是指具有相同的化学组成但在空间上的原子和基团的排列不同的化合物。这些包括对映异构体、非对映异构体、几何异构体、阻转异构体和构象异构体。当化合物含有双键或者为该分子提供某个量的结构刚性的一些其它特征时，会出现几何异构体。对映异构体是参比分子的立体异构体，该对应异构体具有参比分子的非重叠镜像。非对映异构体是参比分子的立体异构体，非对映异构体具有参比分子的非镜像的形状。阻转异构体是参比化合物的一种构型，其仅在NMR或实验室时间的程度下缓慢地转化成参比化合物。构象异构体(或者旋转异构体)是由于围绕σ键旋转所形成的立体异构体，并且常常在室温下快速互变。外消旋混合物也包括在本专利技术的范围内。本专利技术化合物中的部分化合物可具有反式和顺式异构体以及几何E型和Z型异构体。波浪键表示化合物可以E型或者Z型异构体的形式存在。另外，根据本专利技术的一些化合物可以非对映异构体的形式存在。此外，用于制备根据本专利技术的化合物的方法产生立体异构体的混合物，这些异构体可通过常规技术(例如制备型色谱法和HPLC)加以分离。这些化合物可以单独的立体异构体的形式或者一些可能的立体异构体的混合物的外消旋形式制备。术语“多晶型物、溶剂合物和水合物”具有如本文中所述的含义。本专利技术的化合物可以不同的多晶型物(例如晶体)或者无定形形式而存在，因此意图是包含在本专利技术中。此外，这些化合物中的部分化合物可与水形成溶剂合物(例如水合物)，该溶剂合物含有各种量的水，例如水合物、半水合物和倍半水合物形式。这些化合物也可以与常用有机溶剂形成溶剂合物。这些溶解合物和水合物也包括在本专利技术的范围内。术语“低级烷基”是指C1-C6烷基饱和、直链或直链的，含有1至6个碳原子之间的烃基。C1-C6烷基的例子包括但不限于：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化学式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物或立体异构体，其中：T是‑C*H(R1)‑P‑Q；R1是氢、未取代或取代的低级烷基、环烷基或芳基；P是杂芳环；Q是未取代或取代的芳基或杂芳环；并且P经由碳‑碳键连接到Q；并且R3是氢或氟，前提是当R1是氢时R3是氟。

【技术特征摘要】
2010.12.09 IN 3352/MUM/20101.一种化学式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、
多晶型物或立体异构体，
其中：
T是-C*H(R1)-P-Q；
R1是氢、未取代或取代的低级烷基、环烷基或芳基；
P是杂芳环；
Q是未取代或取代的芳基或杂芳环；并且
P经由碳-碳键连接到Q；并且
R3是氢或氟，
前提是当R1是氢时R3是氟。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：
T是-C*H(R1)-P-Q；
R1是氢；
R3是氟；
P是含有最多3个杂原子的5或6元杂芳环；
Q是未取代或取代的芳基或者5或6元杂芳环；并且
P经由碳-碳键连接到Q。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：
T是-C*H(R1)-P-Q；
R1是氢；
R3是氟；
P是5元杂芳环；
Q是未取代或取代的芳基或者含有最多2个氮原子的6元杂芳环；并且
P经由碳-碳键连接到Q。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：
T是-C*H(R1)-P-Q；
R1是氢；
R3是氟；
P是6元杂芳环；
Q是未取代或取代的芳基或者含有最多2个杂原子的5或6元杂芳环；并
且
P经由碳-碳键连接到Q。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：
T是-C*H(R1)-P-Q；
R1是氢；
R3是氟；
P是异噁唑或噻二唑；
Q是未取代或取代的吡啶或嘧啶；并且
P经由碳-碳键连接到Q。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：
T是-C*H(R1)-P-Q；
R1是氢；
R3是氟；
P是嘧啶；
Q是未取代或取代的5元杂芳基；并且
P经由碳-碳键连接到Q。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：
T是-C*H(R1)-P-Q；
R1是氢；
R3是氟；
P是嘧啶；
Q是异噁唑；并且
P经由碳-碳键连接到Q。
8.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：
T是-C*H(R1)-P-Q；
R1是未取代或取代的低级烷基、环烷基或芳基；
P是杂芳环；
Q是未取代或取代的芳基或杂芳环；并且
P经由碳-碳键连接到Q；并且
R3是氢或氟。
9.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：
T是-C*H(R1)-P-Q；
R1是未取代或取代的低级烷基；
P是含有最多3个杂原子的5元杂芳环；
Q是未取代或取代的芳基或杂芳环；并且
P经由碳-碳键连接到Q；并且
R3是氢或氟。
10.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：
T是-C*H(R1)-P-Q；
R1是甲基；
P是含有最多3个杂原子的5元杂芳环；
Q是未取代或取代的含有最多2个氮原子的芳基或杂芳环；并且
P经由碳-碳键连接到Q；并且
R3是氢或氟。
11.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：
T是-C*H(R1)-P-Q；
R1是甲基；
P是噻二唑；
Q是吡啶或嘧啶；并且
P经由碳-碳键连接到Q；并且
R3是氟。
12.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：
T是-C*H(R1)-P-Q；
R1是甲基；
P是异噁唑；
Q是吡啶或嘧啶；并且
P经由碳-碳键连接到Q；并且
R3是氢或氟。
13.一种化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物
或立体异构体，所述化合物是选自：
化学式(I)的化合物，其中T是[3-(嘧啶-2-基)异噁唑-5-基]-CH2-并且R3是
F；
化学式(I)的化合物，其中T是[5-(异噁唑-3-基)嘧啶-2-基]-CH2-并且R3是
F；
化学式(I)的化合物，其中T是[5-(嘧啶-2-基)异噁唑-3-基]-CH2-并且R3是

\tF；
化学式(I)的化合物，其中T是[5-(2-氨基吡啶-6-基)异噁唑-3-基]-CH2-并且
R3是F；
化学式(I)的化合物，其中T是[5-(吡啶-2-基)异噁唑-3-基]-CH2-并且R3是
F；
化学式(I)的化合物，其中T是[2-(2-氨基吡啶-6-基)-1，3，4-噻二唑-5-
基]-CH2-并且R3是F；
化学式(I)的化合物，其中T是[2-(嘧啶-2-基)-1，3，4-噻二唑-5-基]-CH2-并且
R3是F；
化学式(I)的化合物，其中T是[2-(2-氨基吡啶-5-基)-1，3，4-噻二唑-5-
基]-CH2-并且R3是F；
化学式(I)的化合物，其中T是[2-(吡啶-2-基)-1，3，4-噻二唑-5-基]-CH2-并且
R3是F；
化学式(I)的化合物，其中T是[5-(吡嗪-2-基)异噁唑-3-基]-CH2-并且R3是
F；
化学式(I)的化合物，其中T是[2-(6-氨基嘧啶-2-基)-1，3，4-噻二唑-5-
基]-CH2-并且R3是F；
化学式(I)的化合物，其中T是[2-(3-氨基苯基)-1，3，4-噻二唑-5-基]-CH2-并
且R3是F；
化学式(I)的化合物，其中T是[2-(2-氨基吡啶-6-基)吡啶-6-基]-CH2-并且
R3是F；
化学式(I)的化合物，其中T是[5-(6-氨基嘧啶-2-基)异噁唑-3-基]-CH2-并且
R3是F；
化学式(I)的化合物，其中T是(RS)-[2-(吡啶-2-基)-1，3，4-噻二唑-5-
基]-CH(CH3)-并且R3是H；
化学式(I)的化合物，其中T是(R)-[2-(吡啶-2-基)-1，3，4-噻二唑-5-
基]-CH(CH3)-并且R3是H；
化学式(I)的化合物，其中T是(S)-[2-(吡啶-2-基)-1，3，4-噻二唑-5-
基]-CH(CH3)-并且R3是H；
化学式(I)的化合物，其中T是(RS)-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]-CH(CH3)-
并且R3是H；
化学式(I)的化合物，其中T是(R)-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]-CH(CH3)-并
且R3是H；
化学式(I)的化合物，其中T是(S)-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]-CH(CH3)-并
且R3是H；
化学式(I)的化合物，其中T是(RS)-[5-(嘧啶-2-基)异噁唑-3-基]-CH(CH3)-
并且R3是H；
化学式(I)的化合物，其中T是(R)-[5-(嘧啶-2-基)异噁唑-3-基]-CH(CH3)-并
且R3是H；
化学式(I)的化合物，其中T是(S)-[5-(嘧啶-2-基)异噁唑-3-基]-CH(CH3)-并
且R3是H；
化学式(I)的化合物，其中T是(R)-[5-(吡啶-2-基)异噁唑-3-基]-CH(CH3)-并
且R3是H；
化学式(I)的化合物，其中T是(S)-[5-(吡啶-2-基)异噁唑-3-基]-CH(CH3)-并
且R3是H；
化学式(I)的化合物，其中T是(R)-[5-(吡啶-2-基)异噁唑-3-基]-CH(C2H5)-
并且R3是H；
化学式(I)的化合物，其中T是(S)-[5-(吡啶-2-基)异噁唑-3-基]-CH(C2H5)-
并且R3是H；
化学式(I)的化合物，其中T是(RS)-[2-(嘧啶-2-基)-1，3，4-噻二唑-5-
基]-CH(CH3)-并且R3是H；
化学式(I)的化合物，其中T是(R)-[2-(嘧啶-2-基)-1，3，4-噻二唑-5-
基]-CH(CH3)-并且R3是H；
化学式(I)的化合物，其中T是(S)-[2-(嘧啶-2-基)-1，3，4-噻...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·特瑞范迪，P·德斯潘德，R·塔迪帕蒂，S·古普塔，S·迪瓦卡，S·帕瓦，V·帕蒂尔，D·德克哈内，M·帕特尔，S·巴夫萨，A·米希拉，M·索兰基，M·贾弗瑞，S·布哈格瓦特，
申请(专利权)人：沃克哈特有限公司，
类型：发明
国别省市：印度;IN