具有抗肿瘤活性的间双四氢呋喃型番荔枝内酯类化合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了具有抗肿瘤活性的间双四氢呋喃型番荔枝内酯化合物，本发明专利技术通过对番荔枝种子化学成分进行系统深入研究，经过波谱和质谱数据分析表明从番荔枝种子中分离得到新的间双四氢呋喃型番荔枝内酯类化合物，且经过体内和体外抗肿瘤活性研究表明，本发明专利技术提供的间双四氢呋喃型番荔枝内酯对多种肿瘤细胞，包括肺癌、乳腺癌,肝癌等均具有很强的抗肿瘤活性，并且对小鼠移植性肝瘤HepG2和小鼠肉瘤S180实体肿瘤也具有明显的抑制活性，且经过毒性实验研究表明，本发明专利技术提供的间双四氢呋喃型番荔枝内酯类化合物毒性较低，是一种优良的抗肿瘤化合物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有抗肿瘤活性的化合物，具体涉及具有抗肿瘤活性的新间双四氢呋喃型番荔枝内酯类化合物及其在预防和治疗肿瘤疾病中的用途，属医药

技术介绍
恶性肿瘤是严重危害人类健康和生命的多发病和常见病，早在2000～3000年前埃及和我国已有关于肿瘤的记载。包括中国在内的很多国家，尤其是中等发达国家，恶性肿瘤所致死亡在所有死亡原因中占首位或第二位，且发病率在世界范围内仍呈上升趋势，在肿瘤的术疗、放疗、化疗、生物治疗四大疗法中，化疗仍是主要的治疗方法，但众所周知，现有的化疗药物抗肿瘤活性有限，且毒副作用较大，病人耐受能力差，且价格昂贵。因此，通过研究天然植物中的化学抗癌物质预防癌症的发生和发展，已成为癌症化学预防研究的一个重要领域，并受到世界各国科学界的普遍关注及研究热点。番荔枝内酯是一类从番荔枝科植物中提取分离得到的天然化合物，番荔枝内酯类化合物具有广泛的生物活性，最典型的是杀虫和抗肿瘤细胞活性，研究显示番荔枝内酯在体内外具有强大的肿瘤细胞毒性，而且对多种肿瘤细胞都显示较好的生物活性，研究表明番荔枝内酯抗肿瘤活性的作用机理是通过阻断线粒体NADH氧化还原酶，从而阻止呼吸链电子的传递，抑制肿瘤细胞ATP的生成，使肿瘤细胞因饥饿而死亡，其作用机制独特，不同于一般抗肿瘤药物的作用机制，被喻为“明日抗癌之星”。番荔枝种子为番荔枝果肉食用后丢弃的废弃物，其中番荔枝内酯类化合物含量较高，为了充分利用这种废弃物，使其变废为宝，本专利技术对番荔枝种子化学成分进行系统深入研究，从番荔枝种子中分离得到1个新的间双四氢呋喃型番荔枝内酯类化合物。
技术实现思路
专利技术目的：本专利技术的目的是为了克服现有技术的不足，提供一种具有强抗肿瘤活性的新间双四氢呋喃型番荔枝内酯类化合物及其在预防和治疗肿瘤疾病中的用途。本专利技术另一个目的是提供该间双四氢呋喃型番荔枝内酯类化合物的制备方法。技术方案：为了实现以上目的，本专利技术采取的技术方案为：具有抗肿瘤活性的间双四氢呋喃型番荔枝内酯类化合物，其特征在于，其结构式如下：分子式为C37H66O8。作为优选方案，以上所述的具有抗肿瘤活性的间双四氢呋喃型番荔枝内酯类化合物，将间双四氢呋喃型番荔枝内酯类化合物和药学上可接受的载体制备成片剂、胶囊剂、注射剂、粉针剂、颗粒剂、脂肪乳剂、微囊、滴丸、丸剂、软膏剂或透皮控释贴剂剂型的药物。将本专利技术提供的间双四氢呋喃型番荔枝内酯制成片剂时，把间双四氢呋喃型番荔枝内酯和乳糖或玉米淀粉，需要时加入润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，整粒，然后压片制成片剂。本专利技术提供的间双四氢呋喃型番荔枝内酯制成胶囊剂时，把间双四氢呋喃型番荔枝内酯和载体乳糖或玉米淀粉混合均匀，整粒，然后装胶囊制成胶囊剂。本专利技术提供的间双四氢呋喃型番荔枝内酯制成颗粒剂时，把间双四氢呋喃型番荔枝内酯和稀释剂乳糖或玉米淀粉、混合均匀，整粒，干燥，制成颗粒剂。本专利技术提供的间双四氢呋喃型番荔枝内酯制成粉针剂时，把间双四氢呋喃型番荔枝内酯冷冻干燥，杀菌，制成粉针剂。本专利技术提供的间双四氢呋喃型番荔枝内酯制成注射液时，取间双四氢呋喃型番荔枝内酯加入生理盐水溶解然后加入活性碳，搅拌均匀，80℃加热30分钟，过滤，调节pH值，用垂熔玻璃漏斗或其它滤器过滤至澄明，灌装，在100至115℃灭菌30分钟制成注射液。本专利技术提供的间双四氢呋喃型番荔枝内酯制成脂肪乳剂、软膏剂或透皮控释贴剂等剂型时加入载体按药学常规方法制备得到。本专利技术提供的具有抗肿瘤活性的间双四氢呋喃型番荔枝内酯类化合物可以用于制备抗肿瘤药物。优选用于制备治疗肺癌、乳腺癌,肝癌,宫颈癌和胃癌等肿瘤疾病的药物。本专利技术所述的具有抗肿瘤活性的间双四氢呋喃型番荔枝内酯类化合物的制备方法，其包括以下步骤：a.取番荔枝种子，去壳粉碎后用溶剂法提取，回收提取液，得到浓缩液；b.将浓缩液经过色谱层析分离，得到目标化合物。作为优选方案，以上所述的具有抗肿瘤活性的间双四氢呋喃型番荔枝内酯类化合物的制备方法，提取溶剂为石油醚、氯仿、乙酸乙酯中的一种或它们的混合溶剂。优选氯仿。作为优选方案，以上所述的具有抗肿瘤活性的间双四氢呋喃型番荔枝内酯类化合物的制备方法，提取方法为浸渍法、渗漉法、微波提取法或超声提取法，优选渗漉和超声提取。作为优选方案，以上所述的具有抗肿瘤活性的间双四氢呋喃型番荔枝内酯类化合物的制备方法，所述的色谱层析分离的材料为硅胶、氧化铝或十八烷基键合硅胶。其中优选硅胶，用不同体积比的石油醚，乙酸乙酯和甲醇作为洗脱液，洗脱，收集分别含有目标化合物的洗脱液浓缩，分别得到精制液。浓缩后的精制液分别可再次用硅胶、氧化铝或十八烷基键合硅胶等材料中进行色谱分离，收集含有目标物的洗脱液。洗脱液重结晶或蒸干溶剂后分别得到间双四氢呋喃型番荔枝内酯类新化合物。有益效果：本专利技术提供的具有抗肿瘤活性的间双四氢呋喃型番荔枝内酯类化合物和现有技术相比具有以下优点：本专利技术通过对番荔枝种子化学成分进行系统深入研究，经过波谱和质谱数据分析表明从番荔枝种子中分离得到间双四氢呋喃型番荔枝内酯类化合物(简称:安诺史可莫亭丙)，为新化合物。且经过体内和体外抗肿瘤活性研究表明，本专利技术提供的间双四氢呋喃型番荔枝内酯对多种肿瘤细胞，包括肺癌、乳腺癌,肝癌均具有很强的抗肿瘤活性，并且对小鼠移植性肝瘤HepG2和小鼠肉瘤S180实体肿瘤也具有明显的抑制活性，且经过毒性实验研究表明，本专利技术提供的具有抗肿瘤活性的间双四氢呋喃型番荔枝内酯类化合物毒性较低，是一种优良的抗肿瘤化合物。本专利技术提供的具有抗肿瘤活性的间双四氢呋喃型番荔枝内酯类化合物的制备方法，工艺设计合理，可操作性强，制备得到的间双四氢呋喃型番荔枝内酯类化合物纯度高。附图说明图1为间双四氢呋喃型番荔枝内酯类化合物安诺史可莫亭丙的1HNMR图；图2为间双四氢呋喃型番荔枝内酯类化合物安诺史可莫亭丙的13CNMR图；图3为间双四氢呋喃型番荔枝内酯类化合物安诺史可莫亭丙的高分辨质谱图。图4为间双四氢呋喃型番荔枝内酯类化合物安诺史可莫亭丙的ESIMS/MS质谱图。图5为间双四氢呋喃型番荔枝内酯类化合物安诺史可莫亭丙的结构示意图。具体实施方式根据下述实施例，可以更好地理解本专利技术。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本专利技术，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本专利技术。实施例1间双四氢呋喃型番荔枝内酯类化合物(安诺史可莫亭丙)的制备取干燥番荔枝种子10kg，粉碎后用氯仿渗漉，回收合并渗漉液，过滤，滤液减压回收得到浓缩液1kg，浓缩液用正相硅胶进行柱层析分离，用石油醚-乙酸乙酯-甲醇梯度洗脱，共收集馏分500份，根据薄层层析情况合并成十二个部分(F1-F12)。F10(23.7克)经反相硅胶进行中压柱层析分离，用甲醇-水(20：1-1：0)梯度洗脱，要据馏分薄层层析情况分成8个部分(F13-F21)。F20析出物经乙酸乙酯-甲醇重结晶，得到化合物安诺史可莫亭丙(1)。经高效液相检测，纯度为98.7％。结构解析：白色粉末，分子式：C37H66O8；熔点：81-82℃；旋光度：[α]25D+19.0(c0.1,EtOH)；紫外：UV(EtOH)λmax(logε)208(3.99)nm；1HNMR和13CNMR数据见表1，图1和2；高分辨电喷雾本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有抗肿瘤活性的间双四氢呋喃型番荔枝内酯类化合物，其特征在于，其结构式如下：

【技术特征摘要】
1.具有抗肿瘤活性的间双四氢呋喃型番荔枝内酯类化合物，其特征在于，其结构式如下：2.根据权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的间双四氢呋喃型番荔枝内酯类化合物，其特征在于，将间双四氢呋喃型番荔枝内酯类化合物和药学上可接受的载体制备成片剂、胶囊剂、注射剂、粉针剂、颗粒剂、脂肪乳剂、微囊、滴丸、丸剂、软膏剂或透皮控释贴剂剂型的药物。3.权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的间双四氢呋喃型番荔枝内酯类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。4.根据权利要求3所示的具有抗肿瘤活性的间双四氢呋喃型番荔枝内酯类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述的肿瘤为肺癌、乳腺癌,肝癌,宫颈癌和胃癌。5.权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的间双四氢呋喃...

【专利技术属性】
技术研发人员：李祥，马程遥，陈建伟，
申请(专利权)人：南京中医药大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32