通过抑制TGF-β活性治疗疾病的化合物、组合物和方法技术

本公开涉及化合物、组合物和方法，其通过抑制转化生长因子β(TGF-β)的活性来治疗疾病。更特别地，公开的化合物、组合物和方法用于通过抑制潜在TGF-β转化为活性TGF-β来治疗某些癌症(例如多发性骨髓瘤，血液学恶性疾病)，与过度TGF-β活性有关的疾病包括纤维化，皮肤结瘢，免疫功能障碍，和骨损失。还提供预防在病理中TGF-β活化的方法，包括给药化合物，其量足以抑制潜在TGF-β通过凝血酶敏感素1(TSP1)转化为活性TGF-β，引起降低的TGF-β活性和降低的不良作用比如纤维化、骨损失和免疫功能障碍。

Compounds, compositions and methods for treating diseases by inhibiting TGF- beta activity

The present invention relates to compounds, compositions and methods for treating diseases by inhibiting the activity of transforming growth factor beta (TGF- beta). More specifically, compounds, compositions and methods are disclosed for the inhibitory potential TGF- into TGF- beta beta activity to treat some cancers (such as multiple myeloma, malignant hematological diseases), associated with excessive TGF- beta activity diseases including fibrosis, skin cicatrized, immune dysfunction, and bone loss. TGF- also provides methods to prevent activation of beta in pathology, including the administration of the compound in an amount sufficient to inhibit potential TGF- beta by thrombospondin 1 (TSP1) into active TGF- beta, beta TGF- caused by decreased activity and reduce the adverse effects such as fibrosis, bone loss and immune dysfunction.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本公开涉及通过抑制转化生长因子β(TGF-β)的活性来治疗疾病的化合物、组合物和方法。更特别地，公开的化合物、组合物和方法用于通过抑制潜在TGF-β转化为活性TGF-β来治疗某些癌症(例如多发性骨髓瘤，血液学恶性疾病)和与过度TGF-β活性有关的疾病包括纤维化、免疫功能障碍、骨损失和皮肤结瘢。还提供预防在病理中TGF-β活化的方法，包括给药化合物，其量足以抑制潜在TGF-β被凝血酶敏感素1(TSP1)转化为活性TGF-β，引起降低的TGF-β活性和降低的不良作用比如纤维化、骨损失和免疫功能障碍比如类风湿性关节炎和慢性肾同种异体移植排斥。专利技术背景A.TGF-β在多发性骨髓瘤(MM)中的作用多发性骨髓瘤(MM)是浆细胞癌症以及第二普遍的血液学恶性疾病。在美国有～75,000人患MM，并且每年诊断21,700例。MM导致血液学恶性疾病死亡的20％。疾病发病率和死亡率的原因是免疫功能障碍伴感染、贫血和由于高免疫球蛋白水平的肾衰竭。溶骨性骨疾病是MM的显著并发症：不仅是骨损失和骨折导致降低的生活品质，而且溶骨性骨骼环境也直接支持MM细胞生长。MM进展受骨髓微环境的深刻影响。(AndersonandCarrasco2011；Longoetal.2012)。生存的主要进展来自靶向该微环境的新疗法。然而，MM最终变得抗目前的治疗。这指出对新治疗方法的显著需要。TGF-β在MM进展中发挥多种作用。TGF-β是血小板和骨骼中富含的生长因子，其在生长调节、刺激细胞外基质(ECM)和细胞粘着中和在免疫细胞调节中发挥关键作用。TGF-β通过杂-四聚体受体复合物传导信号来活化Smads和其它途径。TGF-β被MM细胞和骨髓基质细胞以高水平表达：TGF-β不是MM细胞的肿瘤遏抑剂，原因在于它们抗TGF-β由于受体缺陷的直接抑制效果。(Urashimaetal.1996；Hayashietal.2004)。相当，TGF-β通过改变肿瘤微环境来影响MM，其借助恶化松解骨疾病、免疫应答的病损、刺激血管生成和血细胞生成的病损。(Urashimaetal.1996；DongandBlobe2006；Isufietal.2007；Takeuchietal.2010；MatsumotoandAbe2011；Longoetal.2012)。患MM比如溶骨性骨骼疾病和免疫功能障碍的患者降低的生活品质的许多方面都是TGF-β作用和试剂的结果，并且用来减少TGF-β作用将减少发病率。TGF-β通过MM细胞和有关的骨髓基质细胞增加白细胞介素6(IL-6)分泌。(Urashimaetal.1996)。TGF-β在Th17T细胞发展中是关键，其促进MM生长和损伤普通免疫功能。(Prabhalaetal.2010)。另外，产生白细胞介素17(IL-17)的淋巴细胞介导MM中的松解性骨骼疾病。(Noonanetal.2010)。TGF-β是ECM蛋白质和整联蛋白表达的中央调节剂，其增加对骨ECM和骨髓基质细胞的MM细胞粘着，特别是通过上调整联蛋白α4β1(很迟抗原-4或VLA-4)。在MM中，TGF-β通过血管内皮生长因子(VEGF)刺激来增加体内血管生成。(Hayashietal.2004)。TGF-β受体激酶抑制剂下调IL-6和VEGF并且减少MM细胞对骨髓基质细胞的粘着和生长。(Hayashietal.2004)。TGF-β刺激早期成骨细胞增殖，同时抑制晚期成骨细胞分化和矿化以降低骨骼形成。TGF-β也通过刺激核因子kappa-B配体(RANKL)的受体活化剂分泌和增强破骨细胞生存来增加骨松解活性。TGF-β是转移骨疾病中的治疗靶标。(Longoetal.2012)。类似地，在MM中，TGF-β作用与松解性骨骼疾病有关。(MatsumotoandAbe2011)。此外，TGF-β抑制恢复末端成骨细胞分化从而抑制MM生长。(Takeuchietal.2010)。对TGF-β的阻断在体外和体内减少MM和骨疾病。(Urashimaetal.1996；Takeuchietal.2010)。在肿瘤微环境中阻断TGF-β活性将增强抗肿瘤免疫，特别是在血液学恶性疾病中。(DongandBlobe2006；Isufietal.2007；Flavelletal.2010)。B.在MM中调节TGF-β活性的策略TGF-β对于稳态是关键：TGF-β、其受体或其信号转导介导物的基因切除引起缺陷、炎症和增加癌的发展。从而，治疗上有利的是仅靶向MM中的不利TGF-β活性并避开内环境稳定活性。目前的抗-TGF-β治疗剂靶向分子本身或下游信号转导途径并且不提供在内环境稳定与疾病相关性TGF-β活性之间的机理区别，由此增加不良作用的可能性。实际上，在用TGF-β受体激酶抑制剂处理20周的小鼠中的Smad2抗性和增加的乳头状瘤发生率已被确认(Connollyetal.2011)并且1D11泛-特异性抗-TGF-β中和性抗体在某些模型中显示上皮增生和向癌的进展。(Prud'homme2007)。TGF-β分泌为无生物学活性的生长因子和对潜在TGF-β转化为生物学活性的生长因子的控制是主要调节节点。N-末端潜伏相关肽(LAP)的结合预防TGF-β结合至其受体并且必须破坏该相互作用才能发生TGF-β信号转导。潜在TGF-β能够通过多种机理被转化为活性形式，所述机理包括蛋白水解、与结合素的结合、机械力、病毒酶或反应性氧类对潜在复合物的修饰，或与分泌的TSP1和ECM蛋白质TSP1结合。(Murphy-UllrichandPoczatek2000；SweetwyneandMurphy-Ullrich2012)。调节潜在TGF-β活化的机理能够随组织、细胞类型和特定的疾病环境变化。阻断特定疾病中的主要活化机理一般减弱TGF-β的不良作用。从而，重要的是鉴定MM中占优势的TGF-β活化机理。C.凝血酶敏感素1(TSP1)活化潜在TGF-βTSP1是释放自血小板α-颗粒的复合多功能蛋白质，掺入纤维蛋白凝块中，并且由以时间调节方式参与伤口愈合反应的细胞类型表达。(Murphy-UllrichandMosher1985；Raugietal.1987；Reedetal.1993；DiPietroetal.1996；Agahetal.2002)。TSP1调节多个细胞事件，所述事件牵涉于组织修复包括止血、细胞粘着、移行、增殖、ECM表达和组织和生长因子活性调节当中。(AdamsandLawler2004；AdamsandLawler2011)。除了生理学修复之外，TSP1还以升高水平表达在发本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物其中在标记的碳原子带有最多一个氢取代基的情况下*指定R或S构型的手性中心，Y1，R4，R5，和R6是相同或不同的并且是氢，任选由C3‑C6‑环烷基或芳基取代的C1‑C4‑烷基，或是C3‑C6‑环烷基；Y2是氢，任选由C3‑C6‑环烷基或芳基取代的C1‑C4‑烷基，或是C3‑C6‑环烷基或CORa；Ra是氢，C1‑C4‑烷基，C3‑C6‑环烷基，或任选经取代的芳基；R1是氢，C1‑C6‑烷基，由羟基或ORb取代的C1‑C4‑烷基，或是任选经取代的C3‑C6‑环烷基或任选经取代的5‑或6‑元杂环基；Rb是C1‑C6‑烷基，C3‑C6‑环烷基，或任选经取代的5‑或6‑元杂环基；R2是C1‑C6‑烷基，其由下述取代：5‑或6‑元杂环基或NRcRd；或是C3‑C6‑环烷基，其任选由下述取代：C1‑C4‑烷基，5‑或6‑元杂环基或NRcRd；Rc是氢或C1‑C4‑烷基；和Rd是氢，C1‑C4‑烷基C3‑C6‑环烷基或C(＝O)C1‑C4‑烷基；或Rc和Rd与它们键合至的氮一起形成任选经取代的5‑或6‑元杂环；R3是任选经取代的C1‑C6‑烷基，或任选经取代的C3‑C6‑环烷基；和R7是氢，C1‑C6‑烷基，由C3‑C6‑环烷基或芳基取代的C1‑C4‑烷基，或是任选经取代的C3‑C6‑环烷基；或其选自下述的衍生物：药学上可接受的盐，前药，氘化形式，放射性标记的形式，立体异构体，溶剂化物及其组合。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.05.10 US 61/822,0081.式(I)化合物
其中在标记的碳原子带有最多一个氢取代基的情况下*指定R或S构型的手性中心，
Y1，R4，R5，和R6是相同或不同的并且是氢，任选由C3-C6-环烷基或芳基取代的C1-C4-烷
基，或是C3-C6-环烷基；
Y2是氢，任选由C3-C6-环烷基或芳基取代的C1-C4-烷基，或是C3-C6-环烷基或CORa；
Ra是氢，C1-C4-烷基，C3-C6-环烷基，或任选经取代的芳基；
R1是氢，C1-C6-烷基，由羟基或ORb取代的C1-C4-烷基，或
是任选经取代的C3-C6-环烷基或任选经取代的5-或6-元杂环基；
Rb是C1-C6-烷基，C3-C6-环烷基，或任选经取代的5-或6-元杂环基；
R2是C1-C6-烷基，其由下述取代：5-或6-元杂环基或NRcRd；或
是C3-C6-环烷基，其任选由下述取代：C1-C4-烷基，5-或6-元杂环基或NRcRd；
Rc是氢或C1-C4-烷基；和
Rd是氢，C1-C4-烷基C3-C6-环烷基或C(＝O)C1-C4-烷基；或
Rc和Rd与它们键合至的氮一起形成任选经取代的5-或6-元杂环；
R3是任选经取代的C1-C6-烷基，或任选经取代的C3-C6-环烷基；和
R7是氢，C1-C6-烷基，由C3-C6-环烷基或芳基取代的C1-C4-烷基，或是任选经取代的C3-
C6-环烷基；
或其选自下述的衍生物：药学上可接受的盐，前药，氘化形式，放射性标记的形式，立体
异构体，溶剂化物及其组合。
2.根据权利要求1的化合物，其由式(II)代表
其中
Ra是C1-C4-烷基，C3-C6-环烷基，或任选经取代的芳基；
或其选自下述的衍生物：药学上可接受的盐，前药，氘化形式，放射性标记的形式，立体
异构体，溶剂化物及其组合。
3.根据权利要求1的化合物，其由式(III)代表
其中
R2是C1-C6-烷基，其由下述取代：5-或6-元杂环基或NRcRd；
Rc是氢；和
Rd是氢，C1-C4-烷基，或C3-C6-环烷基；或
Rc和Rd与它们键合至的氮一起形成任选经取代的5-或6-元杂环；
或其选自下述的衍生物：药学上可接受的盐，前药，氘化形式，放射性标记的形式，立体
异构体，溶剂化物及其组合。
4.根据权利要求1、2或3之一的化合物或衍生物，其中R1是由羟基取代的C1-C4-烷基。
5.根据权利要求1、2或3之一的化合物或衍生物，其中R3是C1-C6-烷基，其任选由下述取
代：C3-C6-环烷基或芳基，或是C3-C6-环烷基。
6.根据权利要求1的化合物，选自：
其选自下述的衍生物：药学上可接受的盐，前药，氘化形式，放射性标记的形式，立体异
构体，溶剂化物及其组合。
7.药物组合物，包含根据权利要求1、2、3或6的化合物或衍生物和药学上可接受的载
体。
8.治疗罹患与异常和增加的TGF-β活性有关的疾病或功能障碍的患者的方法，其包括
向患者给予有效量的至少一种式(I.a)化合物
其中在标记的碳原子带有最多一个氢取代基的情况下*指定R或S构型的手性中心，
Y1，R4，R5，和R6是相同或不同的并且是氢，任选由C3-C6-环烷基或芳基取代的C1-C4-烷
基，或是C3-C6-环烷基；
Y2是氢，任选由C3-C6-环烷基或芳基取代的C1-C4-烷基，或是C3-C6-环烷基或CORa；
Ra是氢，C1-C4-烷基，C3-C6-环烷基，或任选经取代的芳基；
R1是氢，C1-C6-烷基，由羟基或ORb取代的C1-C4-烷基，或
是任选经取代的C3-C6-环烷基或任选经取代的5-或6-元杂环基；
Rb是C1-C6-烷基，C3-C6-环烷基，或任选经取代的5-或6-元杂环基；
R2是C1-C6-烷基，其任选由下述取代：5-或6-元杂环基或NRcRd；或
是C3-C6-环烷基，其任选由下述取代：C1-C4-烷基，5-或6-元杂环基或NRcRd；
Rc是氢或C1-C4-烷基；和
Rd是氢，C1-C4-烷基，C3-C6-环烷基或C(＝O)C1-C4-烷基；或
Rc和Rd与它们键合至的氮一起形成任选经取代的5-或6-元杂环；
R3是任选经取代的C1-C6-烷基，或任选经取代的C3-C6-环烷基；和
R7是氢，C1-C6-烷基，由C3-C6-环烷基或芳基取代的C1-C4-烷基，或是任选经取代的C3-
C6-环烷基；
或其选自下述的衍生物：药学上可接受的盐，前药，氘化形式，放射性标记的形式，立体
异构体，溶剂化物及其组合。
9.权利要求8的方法，其中
R2是C1-C6-烷基，其由下述取代：5-或6-元杂环基或NRcRd；或
是C3-C6-环烷基，其任选由下述取代：C1-C4-烷基，5-或6-元杂环基，或NRcRd；
Rc是氢或C1-C4-烷基；和
Rd是氢，C1-C4-烷基或C3-C6-环烷基；或
Rc和Rd与它们键合至的氮一起形成任选经取代的5-或6-元杂环。
10.权利要求8或9之一的方法，其中至少一种化合物由式(II.a)代表
其中
Ra是C1-C4-烷基，C3-C6-环烷基，或任选经取代的芳基；
或其选自下述的衍生物：药学上可接受的盐，前药，氘化形式，放射性标记的形式，立...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·J·苏图，J·E·墨菲乌尔里希，
申请(专利权)人：南方研究所，UAB研究基金会，
类型：发明
国别省市：美国;US