本发明专利技术以苯甲酸为基本骨架开发出的活性化合物，对A，B型流感病毒神经氨酸酶均显示出较强的活性；与现在已上市的活性化合物相比较，本发明专利技术的活性化合物没有手性中心，合成更加简单；同时以苯甲酸作为基本骨架，原料简单易得，市场供应多，价格低廉。本发明专利技术可开发出高效，价格低廉的抗流感病毒药物，为人们健康服务；对B型流感病毒神经氨酸酶也具有较强的活性。本发明专利技术化合物对流感病毒覆盖面广，不仅适用于流感的治疗，也可用于流感的预防。本发明专利技术制备方法简单，适合工业化生产。
With guanidine analogues of the anti influenza virus activity and preparation method thereof
The present invention with benzoic acid as active compounds, developed the basic skeleton of A, B type influenza virus neuraminidase showed strong activity; active compounds have been listed and now compared to the active compounds of the present invention has no chiral center and synthesis of more simple; at the same time with benzoic acid as the basic framework, the raw materials are simple and easy well, the market supply, low price. The invention can develop an efficient and low price anti influenza virus medicine to serve people's health, and has strong activity to the influenza B virus neuraminidase. The compounds of the invention have wide coverage for influenza viruses, and are not only suitable for the treatment of influenza, but also can be used for the prevention of influenza. The preparation method of the invention is simple and suitable for industrial production.
【技术实现步骤摘要】
具有抗流感病毒活性的胍基类似物及其制备方法
本专利技术涉及医药领域，具体涉及一类具有抗流感病毒活性的胍基类似物及其制备方法。
技术介绍
流行性感冒是由流感病毒引起的一种全球性的感染性疾病，也是一种传染性强、传播速度快的疾病。其主要通过空气中的飞沫、人与人之间的接触或与被污染物品的接触传播；典型的临床症状是：急起高热、全身疼痛、显著乏力和轻度呼吸道症状。一般秋冬季节是其高发期，所引起的并发症和死亡现象非常严重。该病是由流感病毒引起，可分为甲(A)、乙(B)、丙(C)三型。根据病毒表面的蛋白种类和结合的不同，甲型流感病毒进一步分为亚型，包括甲型H1N1、H3N2等。H被称为红细胞凝聚素，N被称作神经氨酸苷酶，它们都是糖蛋白，分布在病毒表面。H有1-15个亚型，N有1-9个亚型(在甲型病毒的情况下)。甲型病毒经常发生抗原变异，传染性大，传播迅速，极易发生大范围流行。甲型H1N1具有自限性，但在婴幼儿、老年人和存在心肺基础疾病的患者容易并发肺炎等严重并发症而导致死亡。甲型H3N2流感是一种由粘病毒引起的呼吸系统疾病，可以通过多种动物的呼吸道传播(狗，鸡，鸭等)，患者多表现出普通流行性感冒的症状，严重时导致死亡。在中国，无论是南方还是北方，流行感冒以甲型H3N2病毒居多。为目标人群接种疫苗和药物治疗是防治流感的主要措施。由于流感病毒亚型多且经常变异的特点使人类对流感爆发的预测准确性大大降低，当新型高致病性病毒亚型出现时，要在其传播之前生产出相应的疫苗是几乎不可能完成的任务。所以有效的抗流感病毒药物可以控制流感大流行及为疫苗的研制赢得宝贵的时间。目前，流感病毒预防与治疗的主要手段是使用神经氨酸酶抑制剂药物，该药物是以流感病毒表面的神经氨酸酶(NA)为靶点。NA作为病毒表面的一种是一个呈蘑菇状的四聚体糖蛋白，具有水解唾液酸的活性，当成熟的流感病毒经出芽的方式脱离宿主细胞之后，病毒表面的血凝素会经由唾液酸受体与宿主细胞膜保持联系，需要由神经氨酸酶将唾液酸水解，切断病毒与宿主细胞的最后联系，使病毒能顺利从宿主细胞中释放，继而感染下一个宿主细胞。因此，抑制NA能保护宿主免受病毒感染和延迟病毒的传播，神经氨酸酶也成为流感治疗药物的一个强效的作用靶点。由于流感病毒的易变异性，预测其致病趋势并研发相应的疫苗困难重重，因此药物治疗仍然是现在应对流感病毒的主要手段；目前临床应用较广，疗效显著的流感病毒神经氨酸酶抑制剂扎那米韦和奥司他韦，尽管其对流感病毒特异性较高，但是近年来发现越来越多的抗药性病例。由于其含有多个手性中心，合成成本较高，价格高昂，无形地增加了病人的经济负担，并且价格昂贵基层医疗机构不能配备，不利于国家对流感爆发的预防及控制。因此，开发新型的，高效，低成本的抗流感病毒神经氨酸酶抑制剂具有重要的现实意义。
技术实现思路
为了解决现有技术中的问题，根据本专利技术的第一方面，本专利技术的目的在于提供一类具有抗流感病毒活性的胍基类似物，该类化合物用于H1N1流感、H3N2流感以及B型流感的治疗，效果好。本专利技术的目的是这样实现的：一类具有抗流感病毒活性的胍基类似物，具有如下结构：一类胍基类似物，具有如下结构：根据本专利技术的第二方面，本专利技术的目的在于提供上述胍基类似物的制备方法。本专利技术以含胺基的化合物L为起始原料，制备得到中间体Ia，再水解得到化合物I。根据相似的理由，本专利技术含胺基的化合物L为起始原料，制备得到中间体IIa，再水解得到化合物II；本专利技术含胺基的化合物L为起始原料，制备得到中间体IIIa，再水解得到化合物III；本专利技术含胺基的化合物L为起始原料，制备得到中间体IVa，再水解得到化合物IV。具体制备路线如下：根据本专利技术的第三方面，本专利技术的目的在于提供上述胍基类似物在制备抗流感药物中的应用；尤其是在抗高致病性的H1N1流感、H3N2流感以及B型流感药物中的应用。在上述化合物的终产物中，化合物I中会有微量残留Ia，化合物II中会有微量残留IIa，化合物III中会有微量残留IIIa，化合物IV中会有微量残留Iva。因而化合物Ia可以作为化合物I的杂质对照品使用。基于相似的理由，本专利技术还提供了化合物IIa在化合物II杂质对照品中的应用；化合物IIIa在化合物III杂质对照品中的应用；化合物IVa在化合物IV杂质对照品中的应用。有益效果：本专利技术以苯甲酸为基本骨架开发出的活性化合物I-IV，对A，B型流感病毒神经氨酸酶均显示出较强的活性；与现在已上市的活性化合物相比较，本专利技术的活性化合物没有手性中心，合成更加简单；同时以苯甲酸作为基本骨架，原料简单易得，市场供应多，价格低廉。本专利技术化合物I-IV对A型H1N1流感、H3N2流感以及B型流感病毒具有较强的选择性(A性流感病毒对人类有更强的致病性)，并且对两类A型神经氨酸酶亚型都有nM级的活性(注：根据酶活性中心是否有空腔，N1，N4，N5，N8为一组亚型，N2，N3，N6，N7，N9为另一组亚型，同一亚型酶活性中心结构类似)。本专利技术可开发出高效，价格低廉的抗流感病毒药物，为人们健康服务；对B型流感病毒神经氨酸酶也具有较强的活性。本专利技术化合物对流感病毒覆盖面广，不仅适用于流感的治疗，也可用于流感的预防。本专利技术制备方法简单，适合工业化生产。具体实施方式下面通过具体实施例对本专利技术进行具体描述，在此指出以下实施例只用于对本专利技术进行进一步说明，不能理解为对本专利技术保护范围的限制，本领域的技术熟练人员可以根据上述
技术实现思路
对本专利技术作出一些非本质的改进和调整。本专利技术所有原料及试剂均为市售产品。实施例1化合物((I)的制备路线为：具体过程为：5，5-二乙酰羟甲基酯-1-(2-N-(N，N`-二(叔丁氧羰基氨基)甲基)氨乙基-4-甲氧羰基苯基)吡咯烷-2-酮(Ia)的制备将含氨基化合物L(568mg，1.40mmol)溶解在7ml无水DMF中，氩气保护；在冰水浴中加入1，3(488mg，1.68mmol)，三乙胺(0.59mL，4.20mmol)，和HgCl2(456mg，1.68mmol)。反应混合物在0度下搅拌1小时反应完全，用30ml乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水(10mlx2)洗涤有机层，用无水NaSO4干燥，蒸掉溶剂，用硅胶柱色谱分离得到白色固体Ia(496mg，55％的收率)：m.p.83-85℃；MS(m/z)649(M+1)；1HNMR(300MHz，CDCl3)11.50(s，1H)，8.48(t，J＝5.6Hz，1H)，8.07(d，J＝1.9Hz，1H)，7.94(dd，J＝1.9，8.2Hz，1H)，7.10(d，J＝8.2Hz，1H)，4.34(d，J＝11.9Hz，1H)，4.27(d，J＝12Hz，1H)，4.20(d，J＝11.9Hz，1H)，4.07(d，J＝12Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.69(m，1H)，3.59(m，1H)，2.86(m，2H)，2.70(m，2H)，2.24(m，2H)，2.14(s，3H)，1.80(s，3H)，1.50(s，9H)，1.49(s，9H)。5，5-二羟甲基-1-(2-N-(1，1`-二氨基甲基)氨乙基-4-羧基苯基)吡咯烷-2-酮(I)的制备具体过程为：将化合物Ia(324mg，0.50mmol)溶解在10ml甲醇中，再加入本文档来自技高网...
【技术保护点】
一类具有抗流感病毒活性的胍基类似物，具有如下结构：
【技术特征摘要】
1.一类具有抗流感病毒活性的胍基类似物，具有如下结构：2.一类胍基类似物，具有如下结构：3.如权利要求1所述化合物的制备方法，采用如下制备路线：4.化合物I的制备方法，采用如下制备路线：5.化合物II的制备方法，采用如下制备路线：6.化合物III的制备方法，采用如下制备路线：7.化合物IV的制备方法，采用如下制备路线：8.权利要求1所述胍基类似物在制备抗...
【专利技术属性】
技术研发人员：李雁武，王敬，袁建勇，
申请(专利权)人：重庆医科大学，
类型：发明
国别省市：重庆,50
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