木酚素系化合物的制备方法技术

本发明专利技术提供了可位置选择地制造木酚素系化合物的方法，即，在碱存在下，使(II)式所示的内酯化合物与式R7Cl(式中，R7是三低级烷基甲硅烷基)所表示的化合物反应，然后加成(III)式所示的炔属化合物，还原后得到(I)式所示的化合物。(式中，R1是烷基、环烷基、环烷基低级烷基、芳烷基等，R2和R3各自是低级烷氧基等，R4是低级烷氧基或氢，R5和R6各自是低级烷基)。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及木酚素系化合物的新的制备方法，更具体地说，本专利技术涉及具有芳基酮链或烷基酮链的木酚素系化合物的制备方法，其特征是利用狄尔斯-阿德耳反应来制造该木酚素系化合物。木酚素系化合物可以用来治疗动脉硬化症，特别是治疗动脉粥样硬化症，本申请人曾经公布了各种化合物（特开平5-310634、WO93/08155）。本专利技术涉及式（Ⅰ）化合物的制备方法，式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6与下面所述的含义相同，其特征在于，在碱存在下，使式（Ⅱ）所示的内酯化合物-->式中，R2和R3各自是低级烷氧基，或者R2与R3一起形成亚烷基二氧基，R4是低级烷氧基或氢，R5和R6各自是低级烷基，与下式所表示的化合物反应，R7Cl式中，R7是三低级烷基甲硅烷基，然后使所得到的化合物与式（Ⅲ）所示的炔属化合物加成，得到式（Ⅳ）所示的化合物，式中，R1是烷基、环烷基、环烷基低级烷基、芳烷基或可以任选地具有取代基的芳基，-->式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7的含义同上，将式（Ⅳ）化合物还原，制得上面式（Ⅰ）所示的化合物。在本专利技术中，当R1是可任选地被卤素、三卤甲基、低级烷氧基或低级烷基取代的苯基时，能以良好的位置选择性制备目的的化合物，因而是特别优选的。例如，这一反应可以用下面的反应式表示（参见实施例1）：-->上述反应式中，在加成反应中有两种生成物，其中，反应式中所示的目的化合物和副产物位置异构体的选择性，在下面的实施例1中是8.4∶1，在实施例4中是11∶1，在实施例5中是13∶1，均显示出高的位置选择性。因此，在R1是芳基的情况下，可以以良好的-->选择性得到目的化合物，本专利技术的方法是特别适合用于大量合成具有芳基酮链的木酚素类似物的实用方法。在本说明书中，对于R2、R3、R4，“低级烷氧基”是指用下述的“低级烷基”取代的氧基，其优选实例是甲氧基。对于R2和R3，“亚烷基二氧基”是指C1-C3亚烷基二氧基，如亚甲二氧基、亚乙二氧基、亚丙二氧基。对于R7，“三低级烷基甲硅烷基”是指用选自下面所述的“低级烷基”的相同或不同的三个基团取代的甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等。对于R1，“烷基”是指C1-C10烷基，另外，所述“低级烷基”是指直链或支链的C1-C6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、1-乙基丙基、2-乙基丁基等。对于R5和R6，“低级烷基”也是如此。所述的“环烷基”是指C5-C7环烷基，例如环戊基、环己基、环庚基。所述“环烷基低级烷基”，是指在上面定义的低级烷基上用上面定义的环烷基取代的基团，例如环己基甲基、环戊基乙基等。所述“芳烷基”是指在上述低级烷基上用芳基取代的基团，例如苄基、对甲氧基苄基、苯乙基、苯丙基、萘甲基等。所述“可以任选地具有取代基的芳基”是指例如可以任选地被卤素、三卤甲基、低级烷氧基或低级烷基取代的苯基或萘基。优选的实例是具有一个卤素取代基的苯基（更优选4-氯苯基等）、具有一个三卤甲基取代基的苯基（更优选4-（三氟甲基）苯基等）、具有一个低级烷氧基取代基的苯基（更优选2-甲氧基苯基等）、具有一个低级烷基取代基的苯基（更优选2-甲基苯基等）。-->本专利技术的方法由下述各个步骤构成：-->各步骤的简要说明步骤1是利用碱将内酯化合物（Ⅱ）转变成烯醇化物，然后用亲电子试剂甲硅烷基化合物（R7Cl）捕集该烯醇化物，使生成的化合物继续与炔属化合物（Ⅲ）反应，从而合成化合物（Ⅳ）。不需要分离可以认为是反应中间体的异苯并呋喃化合物（Ⅱ），反应可以在同一容器内连续进行。步骤2是利用酸将化合物（Ⅳ）的三低级烷基甲硅烷氧基（OR7）脱保护，合成羟基二酮化合物（Ⅴ）。步骤3是在有酸存在下，用金属或低价金属盐还原化合物（Ⅴ），合成化合物（Ⅰ）。另外，可以省去步骤2，直接使步骤1的生成物（Ⅳ）在与步骤3相同的条件下进行反应，得到化合物（Ⅰ）。反应条件步骤1中使用的化合物（Ⅱ）和化合物（Ⅲ）的比例没有特别的限制，通常，相对于化合物（Ⅱ），以等量或过量、优选以1∶1-1∶1.5的比例使用化合物（Ⅲ）。另外，甲硅烷基化合物（R7Cl）相对于化合物（Ⅱ）的使用比例也是同样。上述的碱，可以使用常用的二烷基金属氨基化物类，例如二异丙基氨基化锂、二乙基氨基化钠等，另外还可使用二（三烷基甲硅烷基）金属氨基化物类，例如二（三甲基甲硅烷基）氨基化锂、二（三甲基甲硅烷基）氨基化钾、二（三乙基甲硅烷基）氨基化钠等，优先选择使用二（三甲基甲硅烷基）氨基化锂。反应溶剂可以使用醚类，例如四氢呋喃、乙醚、二噁烷等，烃类，例如正己烷等，芳烃类，例如苯、甲苯等，卤代烃类，例如二氯甲烷-->等，它们可以单独使用，也可以混合使用，优选使用四氢呋喃与二氯甲烷的混合溶剂。本步骤的反应一般是在-100℃至100℃、优选-80℃至20℃的温度下在数分钟至数小时内完成。步骤2中使用的酸，可以采用通常反应中使用的有机酸（甲酸、乙酸、三氟乙酸等）、无机酸（硼酸、盐酸、硫酸等），优选使用硫酸。反应溶剂可以在水存在下单独或混合使用醚类（如四氢呋喃、二噁烷等）和醇类（如甲醇、乙醇等），优先选择使用含水的二噁烷。相对于化合物（Ⅳ）来说含有等摩尔量的水即可。本步骤的反应一般是在0℃至100℃、优选20℃至50℃温度下在数分钟至数小时内完成。步骤3中使用的酸可以采用通常反应中使用的无机酸（盐酸、硫酸等），优选使用盐酸。上面所述的金属可以使用锡、锌、铁等，低价金属盐可以使用氯化亚锡、三氯化钛、氯化亚铁等，优选使用三氯化钛。反应溶剂可以在有或没有水存在的情况下、单独地或混合使用醚类（如四氢呋喃、二噁烷等）和醇类（如甲醇、乙醇等），优选使用二噁烷与甲醇的混合溶剂。本步骤的反应一般是在0℃至100℃、优选20℃至70℃温度下在数分钟至数小时内完成。下面叙述参考例和实施例，进一步详细地说明本专利技术，但这些参考例和实施例不用来限制本专利技术的范围。化合物（Ⅱ）的合成例-->参考例13-（3，4-二甲氧基苯基）-4，5，6-三甲氧基-1（3H）-异苯并呋喃酮：Ⅱ-1的合成步骤1    （4，4-二甲基-2-（3，4，5-三甲氧基苯基）-2-噁唑啉：2的合成）在冰冷却下，在30分钟里向12.5g（140mmol）2-氨基-2-甲基-1-丙醇的无水二氯甲烷（50ml）溶液中滴加16.2g（70mmol）3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯（化合物1）的40ml无水二氯甲烷溶液。滴加完毕后再搅拌45分钟，然后用玻璃过滤器过滤反应液，过滤物用二氯甲烷洗涤，将滤液与洗涤液合并，减压浓缩。把残余物溶解于30ml无水甲苯中，在冰冷却下滴入6.64ml（91.0mmol）亚硫酰二氯。恢复到室温同时搅拌45分钟，然后添加冰（20g）和氢氧化钠水溶液（NaOH  18g/60ml水），用甲苯萃取。萃取液用水、饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。将减压浓缩得到的残余物由70ml正己烷中结晶，得到16.8g目的化合物2（90.6%，由化合物1）。熔点：87-89℃1H-NMR：δ（CDCl3）1.39（6H，s）3.88（3H，s）3.91（6H，s）4.10（2H，s）7.20（2H，s）.步骤2（化合物：Ⅱ-1的合成）在氮气流下，用15分钟时间，将40.本文档来自技高网...

【技术保护点】
1、式(Ⅰ)化合物的制备方法：式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6与下面所述的含义相同，其特征在于，在碱存在下，使式(Ⅱ)所示的内酯化合物(Ⅱ)式中，R2和R3各自是低级烷氧基，或者R2与R3一起形成亚烷基二氧基，R4是低级烷氧基或氢，R5和R6各自是低级烷基，与下式所表示的化合物反应，式中，R7是三低级烷基甲硅烷基，然后使所得到的化合物与式(Ⅲ)所示的炔属化合物加成，得到式(Ⅳ)所示的化合物，(Ⅲ)式中，R1是烷基、环烷基、环烷基低级烷基、芳烷基或可以任选地具有取代基的芳基，式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7的含义同上，将式(Ⅳ)化合物还原，制得上面式(Ⅰ)所示的化合物。

【技术特征摘要】
1993.04.16 JP 89944/931、式(Ⅰ)化合物的制备方法：式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6与下面所述的含义相同，其特征在于，在碱存在下，使式(Ⅱ)所示的内酯化合物(Ⅱ)式中，R2和R3各自是低级烷氧基，或者R2与R3一起形成亚烷基二氧基，R4是低级烷氧基或氢，R5和R6各自是低级烷基，与下式所表示的化合物反应，式中，R7是三低级烷基甲硅烷基，然后使所得到的化合物与式(Ⅲ)所示的炔属化合物加成，得到式(Ⅳ)所示的化合物，(Ⅲ)式中，R1是烷基、环烷基、环烷基低级烷基、芳烷基或可以任选地具有取代基的芳基，式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7的含义同上，将式(Ⅳ...

【专利技术属性】
技术研发人员：森幸雄，武智正三，木田士郎，
申请(专利权)人：盐野义制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP