BACE1抑制剂制造技术

本发明专利技术提供具有BACE1抑制活性的式I化合物，它们的制备，含有它们的药物组合物和它们作为治疗活性物质的用途。本发明专利技术的活性化合物可用于治疗性和/或预防性治疗例如阿尔茨海默病。

BACE1 inhibitors

The present invention provides compounds of formula I having BACE1 inhibitory activity, their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and their use as therapeutic active substances. The active compounds of the present invention can be used for therapeutic and / or prophylactic treatments such as Blzheimer's disease.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】BACE1抑制剂
技术介绍
阿尔茨海默病(AD)是中枢神经系统的神经变性疾病并且导致中年以上人口中的进行性痴呆的产生。其临床症状是记忆、认知、暂时和局部定向、判断和推理的损害，以及严重的情绪紊乱。目前还没有可以预防该疾病或其进展或稳定地逆转其临床症状的有效治疗。在所有具有高预期寿命的社会中AD成为主要的健康问题，并且也成为这些社会健康体系的显著经济负担。AD的特征在于中枢神经系统(CNS)中的2个主要病理学特征：淀粉样蛋白斑块的出现和神经元纤维缠结(Hardy等，TheamyloidhypothesisofAlzheimer′sdisease：progressandproblemsontheroadtotherapeutics(阿尔兹海默病的淀粉样蛋白假说：通向治疗之路的进展和问题)，Science.2002Jul19；297(5580)：353-6，Selkoe，Cellbiologyoftheamyloidbeta-proteinprecursorandthemechanismofAlzheimer′sdisease(淀粉样蛋白β-蛋白前体的细胞生物学和阿尔茨海默病的机制)，AnnuRevCellBiol.1994；10：373-403)。在唐氏综合征(三体性21)患者中通常也发现有这两个病理学特征，其在早期也显示出类似AD的症状。神经元纤维缠结是微管结合蛋白τ(MAPT)的细胞内聚集体。淀粉样蛋白斑块出现在细胞外空间；它们的主要组分为Aβ-肽。后者是源于β-淀粉样蛋白前体蛋白(APP)经由一系列蛋白裂解步骤的一组蛋白水解片段。已经识别出数种形式的APP，其中最大量的是695、751和770个氨基酸长度的蛋白质。它们都经由不同的剪接产生于一个基因。Aβ-肽源自与APP相同的结构域但是在它们的N-和C-端不同，主要物种为40和42个氨基酸长度。存在强烈暗示聚集的Aβ-肽是AD的发病机理中的必需分子的数个证据链：1)由Aβ-肽形成的淀粉样蛋白斑块是AD病理学的不变部分；2)Aβ-肽对于神经元是有毒的；3)在家族性阿尔茨海默病(FAD)中，在致病基因APP、PSN1、PSN2上的突变导致增加水平的Aβ-肽和早期大脑淀粉样变性；4)表达了这种FAD基因的转基因小鼠展现出带有与人类疾病的很多类似处的病理学。Aβ-肽由APP通过名为β-和γ-分泌酶的2个蛋白水解酶的连续作用产生。β-分泌酶首先将在跨膜结构域(TM)外侧大约28个氨基酸的APP细胞外结构域断开以产生含有TM-和细胞质结构域(CTFβ)的APP的C端片段。CTFβ是γ-分泌酶的底物，其在TM内的数个相邻位置裂解以产生Aβ肽和细胞质片段。γ-分泌酶是至少4个不同蛋白质的复合物，其催化亚基非常类似早老素蛋白(PSEN1、PSEN2)。β-分泌酶(BACE1，Asp2；BACE表示β位APP裂解酶)是通过跨膜结构域锚定至膜中的天冬氨酰蛋白酶(Vassar等，Beta-secretasecleavageofAlzheimer′samyloidprecursorproteinbythetransmembraneasparticproteaseBACE(跨膜天冬氨酸蛋白酶BACE对阿尔茨海默淀粉样蛋白前体蛋白的β-分泌酶裂解)，Science.1999Oct22；286(5440)：735)。它在人类机体的很多组织中被表达，但是其水平在CNS中尤其高。BACE1基因在小鼠中的基因消除清楚地显示其活性对于导致Aβ-肽的产生的APP加工是重要的，在没有BACE1的情况下不产生Aβ-肽(Luo等，MicedeficientinBACE1，theAlzheimer′sbeta-secretase，havenormalphenotypeandabolishedbeta-amyloidgeneration(阿尔茨海默β-分泌酶，BACE1缺陷小鼠具有正常的表型，并且消除了β-淀粉样蛋白的产生)，NatNeurosci.2001Mar；4(3)：231-2，Roberds等，BACEknockoutmicearehealthydespitelackingtheprimarybeta-secretaseactivityinbrain：implicationsforAlzheimer′sdiseasetherapeutics(BACE基因敲除小鼠是健康的，尽管大脑中缺少基本的β-分泌酶活性：提示阿尔茨海默病的治疗方法)，HumMolGenet.2001Jun1；10(12)：1317-24)。通过基因工程表达人类APP基因并在衰老过程中形成广泛淀粉样蛋白斑块和阿尔茨海默病样病理学的小鼠，当通过将BACE1等位基因之一基因消除降低β-分泌酶活性时不再表现为这样(McConlogue等，PartialreductionofBACE1hasdramaticeffectsonAlzheimerplaqueandsynapticpathologyinAPPTransgenicMice(BACE1的部分减少对APP转基因小鼠中的阿尔茨海默斑块和突触病理学具有极大的影响).JBiolChem.2007Sep7；282(36)：26326)。因此推测BACE1活性的抑制剂可以是可用于阿尔茨海默病(AD)治疗干预的药剂。已经提交了一些描述各种结果的BACE1抑制剂的专利申请，例如WO2009103626，WO2010128058，WO2011020806，WO2011029803，WO2011069934，WO2011070029，WO2011138293，WO2012019966，WO2012028563，WO2012098064，WO2012104263，WO2012107371，WO2012110459，WO2012119883，WO2012126791，WO2012136603，WO2012139993，WO2012156284，WO2012163790，WO2012168164，WO2012168175，WO2013004676，WO2013041499，WO2013110622，WO2013174781，WO2014001228，WO2014114532，WO2014150331，WO2014150340，WO2014059185和WO2014150344。此外，β-淀粉样肽在神经组织(例如，大脑)之中，之上或周围的形成或者形成和沉积被本专利技术的化合物抑制，即抑制由APP或APP片段产生Aβ。本专利技术提供式I的新化合物，它们的制备，基于根据本专利技术的化合物的药物以及它们的制备，以及式I化合物在控制或防止疾病如阿尔茨海默病中的用途。专利
本专利技术提供具有BACE1抑制性质的S-亚氨基S-氧代亚氨基噻嗪类化合物、它们的制备、包含它们的药物组合物及它们作为治疗活性物质的用途。专利技术概述本专利技术提供一种式I化合物，其中取代基和变量如以下和权利要求中所述，或其药用盐。本专利技术的化合物具有Asp2(β-分泌酶，BACE1或膜天冬氨酸蛋白酶-2(Memapsin-2))抑制活性并且因此可以在特征在于升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑以及进一步的沉积物的疾病和本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I化合物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.10 EP 14188412.21.一种式I化合物，其中n是1，2或3；R1选自由以下各项组成的组i)C1-6-烷基，和ii)卤素-C1-6-烷基；R2选自由以下各项组成的组i)C1-6-烷基，和ii)卤素-C1-6-烷基；或R1和R2与它们连接的C-原子一起形成C3-6-环烷基-，其中C3-6-环烷基-任选地被一个以上选自由卤素和羟基组成的组的取代基取代；R3各自独立地选自由以下各项组成的组i)氢，ii)C1-6-烷基，和iii)卤素；R4各自独立地选自由以下各项组成的组i)氢，ii)C1-6-烷基，和iii)卤素；或其中R3和R4一起是-(CH2)m-，其中m是2，3，4或5，R5是氢，R6选自由以下各项组成的组i)C1-6-烷基，和ii)卤素-C1-6-烷基；R7选自由以下各项组成的组i)氢，和ii)卤素；R8选自由以下各项组成的组i)芳基，ii)被1-4个单独选自以下各项的取代基取代的芳基：氨基，氰基，卤素，卤素-C1-6-烷基，卤素-C1-6-烷氧基，C1-6-烷氧基，C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，C2-6-炔基-C1-6-烷氧基，C2-6-炔基，C1-6-烷基，其中R9是H或C1-6-烷基的COOR9，其中R10是H或C1-6-烷基C3-6-环烷基并且R11是H或C1-6-烷基的CONR10R11，任选地被1至4个单独选自由卤素，氰基，C1-6-烷基和C1-6-烷氧基组成的组的取代基取代的C3-6-环烷基，C3-6-环烷基-C1-6-烷氧基和C3-6-环烷基-C1-6-烷氧基，其中所述环烷基单元被1至4个单独选自由卤素，氰基，C1-6-烷基和C1-6-烷氧基组成的组的取代基取代；iii)杂芳基，和iv)被1-4个单独选自以下各项的取代基取代的杂芳基：氨基，氰基，卤素，卤素-C1-6-烷基，卤素-C1-6-烷氧基，C1-6-烷氧基，C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，C2-6-炔基-C1-6-烷氧基，C2-6-炔基，C1-6-烷基，其中R9是H或C1-6-烷基的COOR9，其中R10是H或C1-6-烷基C3-6-环烷基并且R11是H或C1-6-烷基的CONR10R11，任选地被1至4个单独选自由卤素，氰基，C1-6-烷基和C1-6-烷氧基组成的组的取代基取代的C3-6-环烷基，C3-6-环烷基-C1-6-烷氧基和C3-6-环烷基-C1-6-烷氧基，其中所述环烷基单元被1至4个单独选自由卤素，氰基，C1-6-烷基和C1-6-烷氧基组成的组的取代基取代；或其药用盐。2.根据权利要求1所述的式I化合物，其中n是1，2或3；R1选自由以下各项组成的组i)C1-6-烷基，和ii)卤素-C1-6-烷基；R2选自由以下各项组成的组i)C1-6-烷基，和ii)卤素-C1-6-烷基；或R1和R2与它们连接的C-原子一起形成C3-6-环烷基-，其中C3-6-环烷基-任选地被一个或多个选自由卤素和羟基组成的组的取代基取代；R3各自独立地选自由以下各项组成的组i)氢，ii)C1-6-烷基，和iii)卤素；R4各自独立地选自由以下各项组成的组i)氢，ii)C1-6-烷基，和iii)卤素；R5是氢，R6选自由以下各项组成的组i)C1-6-烷基，和ii)卤素-C1-6-烷基；R7选自由以下各项组成的组i)氢，和ii)卤素；R8选自由以下各项组成的组i)芳基，ii)被1-4个单独选自以下各项的取代基取代的芳基：氨基，氰基，卤素，卤素-C1-6-烷基，卤素-C1-6-烷氧基，C1-6-烷氧基，C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，C2-6-炔基-C1-6-烷氧基，C2-6-炔基，C1-6-烷基，C3-6-环烷基，任选地被1至4个单独选自由卤素，氰基，C1-6-烷基和C1-6-烷氧基组成的组的取代基取代的C3-6-环烷基，C3-6-环烷基-C1-6-烷氧基和C3-6-环烷基-C1-6-烷氧基，其中所述环烷基单元被1至4个单独选自由卤素，氰基，C1-6-烷基和C1-6-烷氧基组成的组的取代基取代；iii)杂芳基，和iv)被1-4个单独选自以下各项的取代基取代的杂芳基：氨基，氰基，卤素，卤素-C1-6-烷基，卤素-C1-6-烷氧基，C1-6-烷氧基，C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，C2-6-炔基-C1-6-烷氧基，C2-6-炔基，C1-6-烷基，C3-6-环烷基，任选地被1至4个单独选自由卤素，氰基，C1-6-烷基和C1-6-烷氧基组成的组的取代基取代的C3-6-环烷基，C3-6-环烷基-C1-6-烷氧基和C3-6-环烷基-C1-6-烷氧基，其中所述环烷基单元被1至4个单独选自由卤素，氰基，C1-6-烷基和C1-6-烷氧基组成的组的取代基取代；或其药用盐。3.根据权利要求1-2中任一项所述的式I化合物，其为式Ia的化合物，其中n，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8如权利要求1-2中任一项中所述4.根据权利要求1-3中任一项所述的式I化合物，其中R1是甲基。5.根据权利要求1-4中任一项所述的式I化合物，其中R2是甲基。6.根据权利要求1-5中任一项所述的式I化合物，其中R3是氢。7.根据权利要求1-6中任一项所述的式I化合物，其中R4是氢。8.根据权利要求1-5中任一项所述的式I化合物，其中R3和R4一起是-(CH2)2-。9.根据权利要求1-8中任一项所述的式I化合物，其中R5是氢。10.根据权利要求1-9中任一项所述的式I化合物，其中R6是甲基。11.根据权利要求1-10中任一项所述的式I化合物，其中R7是F。12.根据权利要求1-11中任一项所述的式I化合物，其中R8是被1-2个单独选自氰基和卤素的取代基取代的芳基。13.根据权利要求1-12中任一项所述的式I化合物，其中R8是被1-2个单独选自氰基和Cl的取代基取代的苯基。14.根据权利要求1-12中任一项所述的式I化合物，其中R8是被1-2个单独选自氰基，卤素，卤素-C1-6-烷氧基，卤素-C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-炔基和C1-6-烷基的取代基取代的杂芳基。15.根据权利要求1-12和14中任一项所述的式I化合物，其中R8是被1-2个单独选自氰基，卤素，卤素-C1-6-烷氧基，C1-6-烷氧基和C1-6-烷基的取代基取代的杂芳基。16.根据权利要求1-12和14-15中任一项所述的式I化合物，其中R8是1H-吡唑基，吡啶基，吡嗪基或咪唑并[1，2-a]吡啶基，其被1-2个单独选自氰基，卤素，卤素-C1-6-烷氧基，卤素-C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-炔基和C1-6-烷基的取代基取代。17.根据权利要求1-12和14-16中任一项所述的式I化合物，其中R8是吡啶基，吡嗪基或咪唑并[1，2-a]吡啶基，其各自被1-2个单独选自氰基，卤素，卤素-C1-6-烷氧基，C1-6-烷氧基和C1-6-烷基的取代基取代。18.根据权利要求1-17中任一项所述的式I化合物，其中n是1或2。19.根据权利要求1-18中任一项所述的式I化合物，其选自由以下各项组成的组N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，N-(6-((3aR，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，N-(6-((3aR，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，N-(6-((3aR，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺，N-(6-((3aR，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺，N-(6-((3aR，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺，N-(6-((3aR，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，N-(6-((3aR，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，N-(6-((3aR，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺，N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺，N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺，N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺，N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺，N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟吡啶酰胺，N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺，N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺，N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺，N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺，N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺，N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟吡啶酰胺，N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2一基)-3-氯-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3，5-二氯吡啶酰胺，N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-4-氰基苯甲酰胺，N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-2-氯-4-氰基苯甲酰胺，N-(6-((3aS，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，N-(6-((3aS，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，N-(6-((3aS，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺，N-(6-((3aS，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺，N-(6-((3aS，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺，N-(6-((3aS，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，N-(6-((3aS，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，N-(6-((3aS，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟吡啶酰胺，N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基吡啶酰胺，N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺，N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3，5-二氯吡啶酰胺，N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺，N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺，N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯吡啶酰胺，N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-(二氟甲氧基)-吡啶酰胺，N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2-二氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺，N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(丙-1-炔-1-基)吡啶酰胺，N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3，5-二氯吡啶酰胺，N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺，N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-7-氯-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，N-(6-((4aR，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，N-(6-((4aR，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，N-(6-((4aR，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3，5-二氯吡啶酰胺，N-(6-((4aR，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，N-(6-((4aR，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺，N-(6-((4aR，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-7-氯-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，N-(6-((4aR，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，N-(6-((4aR，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3，5-二氯吡啶酰胺，N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺，N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-7-氯-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，N-(6-((4aS，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，N-(6-((4aS，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，N-(6-((4aS，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3，5-二氯吡啶酰胺，N-(6-((4aS，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，N-(6-((4aS，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺，N-(6-((4aS，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-7-氯-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，N-(6-((4aS，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，N-(6-((4aS，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，N-(6-((5aR，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，N-(6-((5aR，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，N-(6-((5aR，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺，N-(6-((5aR，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺，N-(6-((5aR，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺，N-(6-((5aR，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，N-(6-((5aR，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，N-(6-((5aR，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，N-(6-((5aR，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，N-(6-((5aR，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，N-(6-((5aR，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺，N-(6-((5aR，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺，N-(6-((5aR，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺，N-(6-((5aR，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，N-(6-((5aR，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，N-(6-((5aR，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，N-(6-((5aS，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，N-(6-((5aS，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，N-(6-((5aS，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺，N-(6-((5aS，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺，N-(6-((5aS，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺，N-(6-((5aS，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，N-(6-((5aS，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，N-(6-((5aS，6R，10R)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，N-(6-((5aS，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，N-(6-((5aS，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，N-(6-((5aS，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺，N-(6-((5aS，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺，N-(6-((5aS，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺，N-(6-((5aS，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，N-(6-((5aS，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，N-(6-((5aS，6R，10S)-8-氨基-6，9，9-三甲基-10-氧代-3，4，5，5a，6，9-六氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，1-g][1，2]硫杂氮杂-6-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-4，4a，5，8-四氢-2H-螺[[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-3，1′-环丙]-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-4，4a，5，8-四氢-2H-螺[[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-3，1′-环丙]-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-4，4a，5，8-四氢-2H-螺[[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-3，1′-环丙]-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺，N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-4，4a，5，8-四氢-2H-螺[[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-3，1′-环丙]-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-(二氟-甲氧基)吡啶酰胺，N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-4-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，和6-((6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)氨甲酰基)烟酸，或其药用盐。20.根据权利要求1-19中任一项所述的式I化合物，其选自由以下各项组成的组N-(6-((4aS，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，N-(6-((3aR，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺，N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺，N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺，N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺，N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺，N-(6-((3aR，4R，8S)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟吡啶酰胺，N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺，N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺，N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺，N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺，N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺，N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟吡啶酰胺，N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-3，5-二氯吡啶酰胺，N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-4-氰基苯甲酰胺，N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-2-氯-4-氰基苯甲酰胺，N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟吡啶酰胺，N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基吡啶酰胺，N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺，N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3，5-二氯吡啶酰胺，N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氟吡啶酰胺，N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯-3-甲基吡啶酰胺，N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氯吡啶酰胺，N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-(二氟甲氧基)-吡啶酰胺，N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2-二氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺，N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基一3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(丙-1-炔-1-基)吡啶酰胺，N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3，5-二氯吡啶酰胺，N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基吡啶酰胺，N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-7-氯-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺，N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，N-(6-((4aR，5R，9S)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-4，4a，5，8-四氢-2H-螺[[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-3，1′-环丙]-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，N-(6-((4aS，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-4，4a，5，8-四氢-2H-螺[[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-3，1′-环丙]-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-4，4a，5，8-四氢-2H-螺[[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-3，1′-环丙]-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺，N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-4，4a，5，8-四氢-2H-螺[[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-3，1′-环丙]-5-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-(二氟-甲氧基)吡啶酰胺，N-(6-((3aS，4R，8R)-6-氨基-4，7，7-三甲基-8-氧代-3，3a，4，7-四氢-2H-异噻唑并[1，5-a][1，4]噻嗪-4-基)-5-氟吡啶-2-基)-4-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，和6-((6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-3，3-二氟-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪-5-基)-5-氟吡啶-2-基)氨甲酰基)烟酸，或其药用盐。21.根据权利要求1-19中任一项所述的式I化合物，其选自由以下各项组成的组N-(6-((4aR，5R，9R)-7-氨基-5，8，8-三甲基-9-氧代-2，3，4，4a，5，8-六氢-[1，4]噻嗪并[2，1-f][1，2]噻嗪...

【专利技术属性】
技术研发人员：比约恩·巴特尔斯，菲利普·奎尼，科西莫·多伦特，沃尔夫冈·古帕，沃尔夫冈·哈普，安德烈亚斯·库格斯塔特，乌尔丽克·奥布斯特·森德，延斯乌韦·彼得斯，马克·罗杰斯埃文斯，沃尔特·维凡，托马斯·沃尔特林，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH