ＰＤＫ－１／Ａｋｔ信号传导抑制剂制造技术

本发明专利技术提供一类新型的式（Ⅰ）磷酸肌醇依赖性激酶－１（ＰＤＫ－１）抑制剂：其中Ｘ选自烷基及卤烷基；Ａｒ为一选自苯基、联苯基、萘基、蒽基、菲基及芴基的芳基；而其中Ａｒ可任选用一或多个选自卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤烷基、叠氮基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］叠氮烷基、芳基、烷基芳基、卤代芳基、卤烷基芳基及其组合的基团所取代；Ｒ选自甲腈、乙腈、乙基腈、丙基腈、羧酰胺、脒、四唑、肟、腙、乙脒、氨基乙酰胺、胍及脲。本发明专利技术同样提供用该等化合物治疗及预防人类癌症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2003年10月3日提出的题为“PDK-1/Alct信号传导抑制剂”的美国专利临时申请第60/508,619号及2003年10月8日提出的题为“PDK-1/Akt信号传导抑制剂”的美国专利临时申请第60/509,814号的优先权；这两个申请中的每一个整体在此引作参考。关于联邦政府资助研究声明本专利技术至少部分是在美国国立卫生研究院同意的CA94829及军队同意的DAMD 17-02-1-0117项目下由政府资助完成。联邦政府对本专利技术拥有一定权利。
技术介绍
磷酸肌醇(PI)3-激酶/PDK-1/Akt信号传导级联是调节细胞增殖及生存的大量受体酪氨酸激酶和细胞因子介导途径的会聚点，提供了赋予大量细胞外营养因子维持细胞生存能力的框架。由于组成型生长因子受体激活和/或PTEN模拟引起的该信号传导级联的调节异常导致Akt上调，后者随后促进肿瘤入侵、血管生成及发展。因此，PDK-1/Akt信号传导抑制剂在开发成为有用化疗剂或化学预防剂方面有直接关联。需要开发作为有效PDK-1/Akt信号传导抑制剂的新型化合物。还需要开发基于PDK-1/Akt信号传导抑制的化疗剂及化学预防剂。专利技术概述本专利技术提供式I化合物 其中X选自烷基及卤烷基Ar选自苯基、联苯基、萘基、蒽基、菲基及芴基；R选自如下 式I同样包括其药学上可接受盐、代谢产物及其前体。附图简述附图说明图1所示为化合物70(左边一组)及化合物71(右边一组)对PC-3细胞的细胞存活力及对9种代表性人类肿瘤细胞系细胞生长的剂量依赖作用。图2所示为用1，1，1-三氟-4-羟基-4-菲-2-基-丁-3-烯-2-酮作为共同前体合成化合物37至化合物72。专利技术详述本专利技术提供一类新型PDK-1/Akt信号传导抑制剂。本文所述化合物可用于在不合要求增生的细胞(例如癌细胞)中诱导细胞凋亡。本文所述化合物同样可用于促进伤口愈合及防止瘢痕形成。本文所述化合物进一步应用于预防再狭窄。本文所述化合物进一步应用于器官移植。本文所述化合物可如通式I所示 其中X选自烷基及卤烷基；Ar选自苯基、联苯基、萘基、蒽基、菲基及芴基；R选自如下 除非另有说明，否则R选自腈、乙腈、乙基腈、丙基腈、羧酰胺、脒、吡唑、肟、腙、乙脒、乙酰胺、胍及脲。式I同样包括其药学上可接受盐、代谢产物及其前体。在某些实施方案中，X为C1至C4卤烷基。在某些实施方案中，X为CF3。在某些实施方案中，Ar可在任何可取代位置为一个或多个基团所取代，这些取代基例如(但不限于)卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、叠氮基、C1-C4叠氮烷基、芳基、烷基芳基、卤代芳基、卤烷基芳基及其组合。在某些实施方案中，Ar选自2-萘基、4-联苯基、9-蒽基、2-芴基、4-叠氮苯基、4-叠氮甲基苯基、4-(2-叠氮乙基)苯基、4-(3-叠氮丙基)苯基、4-(4-叠氮丁基)苯基、4-(4-叠氮苯基)苯基、4-(4-叠氮甲基苯基)苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-丙基苯基、4-丁基苯基、4-(2-溴乙基)苯基、4-(3-溴丙基)苯基、4-(4-溴丁基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(4-甲基苯基)苯基、4-(4-溴甲基苯基)苯基、4-(4-丁基苯基)苯基、4-(4-叔丁基苯基)苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、4-(4-氯苯基)苯基、4-(3，5-二氯苯基)苯基、4-(2，3-二氯苯基)苯基、4-(3，5-二甲基苯基)苯基、4-(2，4，5-三氯苯基)苯基、4-(4-三氟甲基苯基)苯基、2-菲基、3-吲哚基、2-吡咯基及4-(苄基)苯基。在某些实施方案中，Ar选自4-(2-溴乙基)苯基、4-(3-溴丙基)苯基、4-(2-叠氮乙基)苯基、4-(3-叠氮丙基)苯基、4-丁基苯基、4-叔丁基苯基、2-萘基、3-吲哚基、4-联苯基、4′-氯-4-基、3′，5′-二氯-4-基、2′，3′-二氯-4-基、4′-甲基-4-基、4′-三氟甲基-4-基、4′-溴甲基-4-基、3′，5′-二甲基-4-基、4′-丁基-4-基、4′-叔丁基-4-基、4-(苯基甲基)苯基、9H-芴-2-基、9-蒽基、2-菲基、9-菲基。在某些实施方案中，Ar为2-菲基。在某些实施方案中，R选自氨基乙酰胺及胍。另一本文所述实施方案为式II化合物 其中X选自烷基及卤烷基；R选自如下 或除非另有说明，否则R选自腈、乙腈、乙基腈、丙基腈、羧酰胺、脒、吡唑、肟、腙、乙脒、乙酰胺、胍及脲。在某些实施方案中，X为C1至C4卤烷基，而在某些实施方案中，X为CF3。在某些实施方案中，R为氨基乙酰胺或胍。式II同样包括其药学上可接受盐、代谢产物及其前体。另一本文所述实施方案为式III化合物 其中R选自如下 或除非另有说明，否则R选自腈、乙腈、乙基腈、丙基腈、羧酰胺、脒、吡唑、肟、腙、乙脒、乙酰胺、胍及脲。在某些实施方案中，R为氨基乙酰胺或胍。式III同样包括其药学上可接受盐、代谢产物及其前体。某些另外的式III化合物包括下列R基团 在另外的实施方案中，该等化合物为式IV或V化合物 本专利技术同样提供使用式I至式V化合物在需要此治疗的受试者的不合要求增生的细胞内诱导细胞凋亡的方法。该方法包括用有效治疗量的式I至式V化合物或其衍生物、代谢物或药学上可接受盐来治疗需要此治疗的受试者。本文所述化合物及方法可用于(但不限于)治疗、抑制或延缓癌症发作。该等化合物及方法同样可用于治疗前期癌及其它不合要求的细胞增殖事件。将式I、II、III、IV或V化合物或其组合给予经诊断患有特征为不合要求的细胞增殖的疾病或具有该疾病风险的受试者。该等化合物及方法用于治疗癌症，包括但不限于白血病、黑色素瘤、非小细胞肺癌、结肠癌、中枢神经系统癌、卵巢癌、乳腺癌、肾癌及前列腺癌。此外，该等化合物及方法可用于减缓患有前期癌的个体中以及倾向于这些疾病或对这些疾病具有遗传素因的个体中这些癌症的生长。该等化合物可用于在不想要的快速增生的细胞中诱导细胞凋亡的方法中，该方法包含将治疗有效量的式I、II、III、IV或V化合物引入至不想要的快速增生的细胞中。按照本方法，不想要的快速增生的细胞可为癌细胞。该等癌细胞可选自白血病、黑素瘤、非小细胞肺癌、结肠癌、中枢神经系统癌、卵巢癌、乳腺癌、肾癌及前列腺癌症。该等化合物可进一步用于在业已经历血管成形术或血管支架手术的受试者中预防再狭窄，其包括将治疗有效量的式I、II、III、IV或V化合物或其组合或其药学上可接受盐和/或代谢物给予所述业已经历血管成形术或血管支架手术的受试者。本文所用下列术语包括但不限于下列定义。术语“PDK-1/Akt信号传导抑制剂”是指不管是在体内或内外一特定化合物或化合物组合相对于空白所测的，能中断PDK-1/Akt信号传导途径。虽然在下面的实施例中提出了一种方法，但同样可使用其它现在已知或以后开发的方法。本文所用术语“治疗”包括为提供预防或控制和/或治疗某病症的目的将一种或多种本文所述化合物给予和/或施用于受试者。本专利技术“治疗”目的可(但并非一定)提供治愈；更合适情况为，“治疗”为可控制该病症的形式。当将本文所述化合物用于治疗不想本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）化合物或其代谢物或药学上可接受盐：＊＊＊Ⅰ其中Ｘ选自烷基及卤烷基；Ａｒ选自苯基、联苯基、萘基、蒽基、菲基及芴基；Ｒ选自如下：－ＣＮ，－ＣＨ↓［２］ＣＮ，－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＮ，－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＮ－ＣＯＮＨ↓［２］＊＊＊。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：CS陈，
申请(专利权)人：俄亥俄州州立大学研究基金会，
类型：发明
国别省市：US[美国]