本发明专利技术涉及一种JAK抑制剂Momelotinib的合成方法，属于药物化学、化学工程与工艺技术领域。包括以下步骤：(a)将4‑吗啉‑苯胺与50％单腈胺水溶液溶于有机溶剂中，逐滴加入浓盐酸后，在80‑90℃下加热回流得到中间体C1；(b)以对乙酰基苯甲酸甲酯为原料在DMF‑DMA溶液中加热回流得到中间体C2；(c)将中间体C1与C2加入到有机溶剂中，然后加入氢氧化钠，回流反应得黄色固体C3。然后在氢氧化锂水溶液中水解得中间体C4；(d)C4与氨基乙腈盐酸盐经酰胺化反应得到目标产物momelotinib。该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，适合工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术涉及一种JAK抑制剂Momelotinib的合成方法，属于药物化学、化学工程与工艺
包括以下步骤：(a)将4?吗啉?苯胺与50％单腈胺水溶液溶于有机溶剂中，逐滴加入浓盐酸后，在80?90℃下加热回流得到中间体C1；(b)以对乙酰基苯甲酸甲酯为原料在DMF?DMA溶液中加热回流得到中间体C2；(c)将中间体C1与C2加入到有机溶剂中，然后加入氢氧化钠，回流反应得黄色固体C3。然后在氢氧化锂水溶液中水解得中间体C4；(d)C4与氨基乙腈盐酸盐经酰胺化反应得到目标产物momelotinib。该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，适合工业化生产。【专利说明】_种JAK抑制剂Mome I ot i n i b的制备方法
本专利技术涉及小分子化学药物制备领域，更特别设计一类JAK抑制剂药物 Momelotinib的制备方法。
技术介绍
原发性骨髓纤维化(PMF)，又称骨髓纤维瘤，属于骨髓增殖性肿瘤的一种。异常的 造血细胞克隆产生细胞因子致使骨髓中的造血组织被胶原纤维替换，导致患者再生新血液 细胞的功能丧失。PMF可以导致脾脏肿大，引起脾机能亢进，可以引起全血细胞减少症，尤其 是血小板减少症和贫血，PMF还可以引起其他的骨髓恶性肿瘤。PMF患者生存质量极差，常年 忍受各种症状，并且没有非常有效的治疗手段。近年研究表明，PMF与JAK2-STAT信号通路异 常调控密切相关，在超过50%的PMF患者中发现了JAK2 V617F突变产生。2011年11月Π )Α批 准第一个JAK抑制剂卢克替尼(ruxolitinib)用于IPSS中危-2和高危组原发性骨髓纤维化 (PMF)患者的治疗。因此，祀向JAK2抑制JAK2-STAT信号通路的异常调控成为治疗PMF的一个 重要手段 JAK家族是存在于细胞质中的一种非受体酪氨酸激酶，参与调控人类许多生理作 用，包括先天性与适应性免疫功能，炎症反应，造血细胞分化与生长，组织生长以及胚胎发 育等。该激酶家族共有4个亚型，包括JAK1，JAK2，JAK3与TYK2。他们之间的同源性可以达到 40%~70%，但各自所参与调控的生理功能却相异。 其中，JAK2参与调节的信号通路参与维持造血细胞分化与生长。JAK2由1132个氨 基酸组成，从N末端到C末端依次存在JH1-JH7同源域。其中JH1又称激酶域，位于C末端，具有 催化功能；JH2为伪激酶域，JH2可以通过抑制JH1活化以维持JAK2的活性处于正常水平； JH3-JH4为Src同源域（SH2);JH5-JH7为FERM域，介导JAK2与受体的结合。在正常生理情况 下，当细胞或生长因子结合了受体后，受体发生同源或者异源聚合作用，使与之偶联的JAK2 活化并发生自磷酸化。活化后的JAK2促使细胞因子受体在细胞质的部分发生磷酸化作用， 为STAT提供结合位点；STAT与受体结合后，STAT发生磷酸化作用并相互聚集形成同源或异 源二聚体，然后转移到细胞核内诱导基因转录。当位于JAK2第617位密码子中的鸟嘌呤被胸 腺嘧啶替换时，可导致JH2域617位缬氨酸向苯丙氨酸(V617F)突变的发生，致使JH2活性下 降，导致其对JH1域抑制活性的减弱，进而JAK2得以持续激活。因此，V617F突变可以造成 JAK2-STAT通路在不依赖细胞因子刺激的情况下持续激活，导致血液细胞持续增殖与生长。 统计数据表明，在多数血液肿瘤，尤其是在骨髓增生性肿瘤的患者中检测出了V617F突变。 该突变在超过95%的真性红细胞增多症患者，超过50%的原发性血小板增多症和原发性骨 髓纤维化患者中均存在，V617F突变引起的JAK2信号通道的过度活化是导致这些疾病的主 要原因。因此，通过抑制JAK2调控JAK2-STAT的过度活化，治疗PMF成为一种可能。 Momelotinib(CYT-387)是一个 JAK1/2 抑制剂，对 JAK1 和 JAK2 的 IC50 分别达到 llnM 和18nM。其与JAK2的结合模式表明，嘧啶环1位的N与2位的NH，分别作为氢键受体与氢键供 体同铰链区Leu932主链上的NH和羰基形成关键性的氢键。与其他JAK2抑制剂类似，苯环对 位上的C0NHCH2CN可以占据Ρ-loop区氨基酸形成的口袋，提高针对JAK2的活性。在细胞试验 中，Momelotinib可以抑制红细胞集落和红白血细胞的生长，同时也可以有效抑制STAT5的 磷酸化。在小鼠模型中，Momelotinib可以使小鼠的红细胞计数、白细胞计数和脾脏大小恢 复正常。 结构式如通式1所示的JAK抑制齐ijMomelotinib，其名称为N-(氰基甲基)4-氨基]-4-嘧啶基]苯甲酰胺目前关于Momelotinib的合成方法的报道，主要由以下方法合成:YM BioSciences 公司在专利W02012149602中报道了一条Momelotinib的合成路线，如下图所示： 分析上述合成路线，反应路线繁多，副产物复杂大大限制了该化合物的工业化生 产。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种原料易得、工艺简洁、经济环保且适合工业化生产的 Momelotinib的制备方法。 为实现上述专利技术目的，本专利技术采用了如下主要技术方案： 一种Mome lotinib的制备方法，包括以下步骤： (a)将4-吗啉-苯胺与50%单腈胺水溶液溶于有机溶剂中，逐滴加入浓盐酸后，在 80-90 °C下加热回流2h，然后补加浓盐酸，继续反应8h。浓缩除去乙醇，加入碳酸钠水溶液， 析出固体，过滤，滤饼用丙酮洗涤后，得中间体C1; (b)将对乙酰基苯甲酸甲酯加入到DMF-DMA溶液，加热回流，过滤，得中间体C2; (c)将中间体C1与C2加入到有机溶剂中，然后加入碱，加热至回流反应24h，乙醚洗 涤后得黄色固体。将所得的固体溶于丙酮中，加入氢氧化锂水溶液，常温下反应过夜，浓缩 除去有机溶剂后，用稀盐酸调PH至酸性，析出固体，过滤得中间体C4; ⑷在中间体C4中加入碱，氨基乙腈盐酸盐，EDCI，H0BT后，溶于DMF中，常温下反应 过夜后，浓缩至干，加入二氯甲烷，依次用饱和碳酸氢钠溶液、食盐水洗涤后，浓缩后，用甲 醇重结晶得到目标产物Momelotinib。 进一步的，在步骤(a)中，所述有机溶剂选自乙醇，甲醇，二氧六环，甲基叔丁基醚， 四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃和苯，甲苯，乙苯，叔丁苯和二甲苯中的一种或几种。 进一步的，在步骤(a)中，所使用的酸选自盐酸，甲酸，乙酸，三氟乙酸，甲磺酸，乙 磺酸，三氟甲磺酸，磷酸和硫酸氢钠水溶液中的一种或几种。 优选的的，在步骤(b)中，实验回流温度为85°C。 进一步的，在步骤(b)中，实验回流时间10~20h。 进一步的，在步骤(c)中，所用到的有机溶剂选自正丁醇，正丙醇，乙醇，甲醇，二氧 六环，甲基叔丁基醚，四氢呋喃和苯，甲苯，乙苯，叔丁苯和二甲苯中的一种或几种。 优选的，在步骤(c)中，所述碱选自碳酸钾，磷酸钾，乙酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾， 醋酸钾，碳酸钠，碳酸铯，碳酸锂，氟化铯和氟化钾中的一种或几种。 优选的的，在步骤(c)中，实验回流温度在95°C。 进一步的，在步骤(d)中，所述碱选自三乙胺，三乙烯二胺(DABC0)，DBU本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种JAK抑制剂药物Momelotinib的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(a)将4‑吗啉‑苯胺与50％单腈胺水溶液溶于有机溶剂中，逐滴加入浓盐酸后，在80‑90℃下加热回流2h，然后补加浓盐酸，继续反应8h。浓缩除去乙醇，加入碳酸钠水溶液，析出固体，过滤，滤饼用丙酮洗涤后，得中间体C1；(b)将对乙酰基苯甲酸甲酯加入到DMF‑DMA溶液，加热回流，过滤，得中间体C2；(c)将中间体C1与C2加入到有机溶剂中，然后加入碱，加热至回流反应24h，乙醚洗涤后得黄色固体。将所得的固体溶于丙酮中，加入氢氧化锂水溶液，常温下反应过夜，浓缩除去有机溶剂后，用稀盐酸调PH至酸性，析出固体，过滤得中间体C4；(d)在中间体C4中加入碱，氨基乙腈盐酸盐，EDCI，HOBT后，溶于DMF中，常温下反应过夜后，浓缩至干，加入二氯甲烷，依次用饱和碳酸氢钠溶液、食盐水洗涤后，浓缩后，用甲醇重结晶得到目标产物Momelotinib。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王鹏，顾月清，黄锦鑫，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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