作为JAK抑制剂的一类化合物制造技术

本发明专利技术涉及作为JAK抑制剂的一类新化合物，该化合物为式I化合物及其药学上可接受的盐、前药、代谢物、同位素衍生物和溶剂合物，及包含所述化合物的药物组合物，可用于预防或治疗在人体患者、哺乳动物患者中与Janus激酶(JAK)相关的疾病和病症；及其可作为Janus激酶(JAK)抑制剂在医学、药学、生物学、生理学、生化学等实验中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及作为JAK抑制剂的一类新化合物，包括其药学上可接受的盐、前药、代谢物、同位素衍生物和溶剂合物，其可用于通过调节蛋白激酶活性来调节细胞活性如信号转导、增殖和细胞因子分泌。此外，本专利技术涉及包含所述化合物的药物组合物，可用于预防或治疗Janus激酶(JAK)相关疾病的JAK抑制剂，并可作为Janus激酶(JAK)抑制剂应用在医学、药学、生物学、生理学、生化学等实验中。所述JAK相关疾病包括炎性疾病、自身免疫性疾病、增殖性疾病、增生性疾病等。
技术介绍
蛋白激酶(PK)是调控多种重要生物过程的一组酶，所述生物过程尤其包括细胞激酶催化蛋白质、脂质、糖、核苷和其他细胞代谢物的磷酸化并在真核细胞生理学的所有方面起关键作用。特别地，蛋白激酶和脂质激酶参与信号传导事件，该事件控制对细胞外调节物或刺激物(如生长因子、细胞因子或趋化因子)响应的细胞的激活、生长、分化和存活。Janus激酶（Januskinase,JAK)是一类非跨膜型非受体型蛋白酪氨酸激酶家族，在细胞因子信号传递过程中起重要作用。JAK激酶既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定Src同源2结构域（Srchomology2domain，SH2)的信号分子。目前有四种已知的哺乳动物JAK家族成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。它们在结构上有7个JAK同源结构域（JAKhomologydomain,JH），其中JH1结构域为激酶区，功能是编码激酶蛋白；JH2结构域是“假”激酶区，对JH1的活性起调节作用；JH3-JH7组成一个四合一结构域，调节JAK与受体的结合。JAK3分布于骨髓和淋巴系统中，而JAK1、JAK2、TYK2广泛分布于多种组织细胞中。JAK激酶参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。信号转导子和转录激活子（signaltransducerandactivatoroftranscription，STAT)是JAK的底物。信号转导和转录激活（STATs)蛋白家族中包括STAT1，STAT2，STAT3，STAT4，STAT5a，STAT5b及STAT6等7个成员。JAKs与STATs之间的相互作用在细胞因子受体信号通路中起着重要作用（O'SULLIVANLA,LIONGUEC,LEWISRS,etal.CytokinereceptorsignalingthroughtheJakStatpathwayindisease[J].MolImmunol,2007,44{10)：2497-2506.)。当细胞因子与其靶细胞上的特异性受体结合后可使JAK活化，继而催化受体上的酪氨酸残基发生磷酸化,并形成相应的STAT与受体复合物结合的“停泊位点”（dockingsite)。最后JAK激酶催化STAT蛋白磷酸化,活化的STAT形成同源或异源二聚体后进人细胞核内与特定的靶基因结合，调控目的蛋白表达（LVASHKIVLB,HUXY.SignalingbySTATs[J].ArthritisResTher,2004,6(4):159-168.）,此途径即JAK/STAT信号通路。JAK/STAT信号转导途径的异常活化与肿瘤、白血病等多种疾病的发生、发展和预后密切相关。JAK/STAT信号通路是近年来新发现的一条与细胞因子密切相关的细胞内信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生理学过程，对机体免疫应答、免疫细胞分化发育及炎症反应等有重要影响，在肿瘤、炎症及多种自身免疫等疾病的发生、发展中起重要作用。JAK/STAT信号通路的异常激活与多种肿瘤发生和发展密切相关。JAK/STAT信号通路是一条由多种细胞因子受体刺激的信号转导通路，这些因子包括白介素类(如IL-2～7，IL-9，IL-10，IL-15，IL-21等）、干扰素类(包括IFN-α，IFN-β，IFN-γ等）、促红细胞生成素(EPO)、粒细胞和巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF)、促生长素（GH)、催乳素（PRL)、促血小板生成素（TPO)、血小板衍生因子（PDGF)以及表皮细胞生长因子（EGF)等，其在参与免疫调节、免疫细胞增殖等生物学过程中起关键作用（GHORESCHIK，LAURENCEA,O'SHEAJJ.Januskinasesinimmunecellsignaling[J].ImmunolRev,2009,228(1)：273-287.）。不同受体可激活不同亚型的JAK激酶，从而表现差异化的生物学功能。在小鼠模型上的JAK1基因敲除实验表明该酶在调节上述多种细胞因子受体的生物学效应中起着关键作用（KISSELEVAT,BHATTACHARYAS，BRAUNSTEINJ，etal.SignalingthroughtheJAK/STATpathway,recentadvancesandfuturechallenges[J].Gene,2002,285(1-2):1-24.）。在小鼠模型中敲除JAK2可导致贫血引起的动物死亡（SCHINDLERC，LEVYDE，DECKERT.JAK-STATsignaling：frominterferonstocytokines[J].JBiolChem,2007,282(28):20059-20063.）。人体中的JAK2基因上的一个碱基突变JAK2V617F,其与骨髓增生性疾病中的真性红细胞增多症（PV)、特发性血小板增多症（ET)、特发性骨髓纤维化（IMF)、慢性粒细胞白血病（CML)等的发生密切相关（GHORESCHIK，LAURENCEA,O'SHEAJJ.Januskinasesinimmunecellsignaling[J].ImmunolRev,2009,228(1)：273-287.）。JAK2抑制剂已描述适用于骨髓增殖性疾病(Santos等人,Blood,2010,115:1131；BarosiG.和RostiV.，Curr.Opin.Hematol.,2009,16:129；AtallahE.和VersotvsekS.，2009Exp.Rev.AnticancerTher.9:663)。JAK3缺陷首次在患有常染色体隐性重度联合免疫缺陷(SCID)的人中被识别(Macchi等，1995.Nature377(6544)：65-68)。JAK3敲除小鼠也显示SCID但未显示非免疫性缺陷，表明JAK3抑制剂作为免疫抑制剂将在体内具有相关效应并因此成为用于免疫抑制的有前景的药物(Papageorgiou和Wikman2004，TrendsinPharmacologicalSciences25(11)：558-62)。酪氨酸激酶JAK3的抑制剂已被描述适用作免疫抑制剂(例如美国专利6,313,129；Borie等人,Curr.Opin.InvestigationalDrugs，2003，4:1297)。TYK2是JAK家族中的第1个成员，其可被IF-Ns，IL-10,IL-6，IL-12，IL-23，IL-27等多种受体激活。在小鼠中，TYK2功能缺失会引起多种细胞因子受体的信号通路发生缺陷，进而导致病毒感染、抗菌免疫功能下降并增加了肺部感染的可本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（I）的新化合物：（I）包括其药学上可接受的盐、前药、代谢物、同位素衍生物和溶剂合物，其中：环A为C3‑7环烷基、C5‑7芳香环基、C5‑7芳香杂环基、C7‑11芳香双环基、C7‑11芳香杂双环基、C11‑15三元环基，其中环A任选被一个或多个相同或不同的R、R1所取代；R、R1是H、卤素、C3‑7环烷基、C5‑7芳香环基、C5‑7芳香杂环基、C7‑11芳香双环基、C7‑11芳香杂双环基，其中这些环上任选被一个或多个相同或不同的R5取代；C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基，其中C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基任选被一个或多个相同或不同的R6取代；B1是H、CH3、CN、NO2、CF3、卤素；B2是H、CH3、CN、NO2、CF3、卤素；X是H、CH3、CN、NO2、CF3、C(O)NH2、卤素；R2是H、CH3、CN、NO2、CF3、卤素；R3是H、CH3、CN、NO2、CF3、卤素；R4是H、CN、NO2、CF3、COOH、COOR7、CONR8 R8’、SONR9 R9’、COR10、R11OH、卤素；C3‑7环烷基、C5‑7芳香环基、C5‑7芳香杂环基、C7‑11芳香双环基、C7‑11芳香杂双环基，其中这些环上任选被一个或多个相同或不同的R5取代；C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基，其中C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基任选被一个或多个相同或不同的R6取代；R5是H、CN、NO2、CF3、COOH、COOR7、CONR8 R8’、SONR9 R9’、COR10、R11OH、卤素；C3‑7环烷基、C5‑7芳香环基、C5‑7芳香杂环基、C7‑11芳香双环基、C7‑11芳香杂双环基，其中这些环上任选被一个或多个相同或不同的R5取代；C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基，其中C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基任选被一个或多个相同或不同的R6取代；R6是H、CN、NO2、CF3、COOH、COOR7、CONR8 R8’、SONR9 R9’、COR10、R11OH、卤素；C3‑7环烷基、C5‑7芳香环基、C5‑7芳香杂环基、C7‑11芳香双环基、C7‑11芳香杂双环基，其中这些环上任选被一个或多个相同或不同的R5取代；C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基，其中C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基任选被一个或多个相同或不同的R6取代；R7是C3‑7环烷基、C5‑7芳香环基、C5‑7芳香杂环基、C7‑11芳香双环基、C7‑11芳香杂双环基，其中这些环上任选被一个或多个相同或不同的R5取代；C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基，其中C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基任选被一个或多个相同或不同的R6取代；R8、R8’分别是H、CN、NO2、CF3、COOR7、CONR8 R8’、COR10、R11OH、卤素；C3‑7环烷基、C5‑7芳香环基、C5‑7芳香杂环基、C7‑11芳香双环基、C7‑11芳香杂双环基，其中这些环上任选被一个或多个相同或不同的R5取代；C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基，其中C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基任选被一个或多个相同或不同的R6取代；R9、R9’分别是H、CN、NO2、CF3、COOH、COOR7、CONR8 R8’、COR10、R11OH、卤素；C3‑7环烷基、C5‑7芳香环基、C5‑7芳香杂环基、C7‑11芳香双环基、C7‑11芳香杂双环基，其中这些环上任选被一个或多个相同或不同的R5取代；C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基，其中C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基任选被一个或多个相同或不同的R6取代；R10是H、CN、NO2、CF3、COOH、COOR7、CONR8 R8’、SONR9 R9’、COR10、R11OH、卤素；C3‑7环烷基、C5‑7芳香环基、C5‑7芳香杂环基、C7‑11芳香双环基、C7‑11芳香杂双环基，其中这些环上任选被一个或多个相同或不同的R5取代；C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基，其中C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基任选被一个或多个相同或不同的R6取代；R11是H、C3‑7环烷基、C5‑7芳香环基、C5‑7芳香杂环基、C7‑11芳香双环基、C7‑11芳香杂双环基，其中这些环上任选被一个或多个相同或不同的R5取代；C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基，其中C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基任选被一个或多个相同或不同的R6取代；Y是（CR12R13）n；n是0或1；R12 、R13是R5；Z1、Z2可以分别选自C（R14）或N（R14）；R14是H、CN、NO2、CF3、COOH、COOR7、CONR8 R8’、SONR9 R9’、COR10、R11OH、卤素；C3‑7环烷基、...

【技术特征摘要】
1.一种式（I）的新化合物：（I）包括其药学上可接受的盐、前药、代谢物、同位素衍生物和溶剂合物，其中：环A为C3-7环烷基、C5-7芳香环基、C5-7芳香杂环基、C7-11芳香双环基、C7-11芳香杂双环基、C11-15三元环基，其中环A任选被一个或多个相同或不同的R、R1所取代；R、R1是H、卤素、C3-7环烷基、C5-7芳香环基、C5-7芳香杂环基、C7-11芳香双环基、C7-11芳香杂双环基，其中这些环上任选被一个或多个相同或不同的R5取代；C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基，其中C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基任选被一个或多个相同或不同的R6取代；B1是H、CH3、CN、NO2、CF3、卤素；B2是H、CH3、CN、NO2、CF3、卤素；X是H、CH3、CN、NO2、CF3、C(O)NH2、卤素；R2是H、CH3、CN、NO2、CF3、卤素；R3是H、CH3、CN、NO2、CF3、卤素；R4是H、CN、NO2、CF3、COOH、COOR7、CONR8R8’、SONR9R9’、COR10、R11OH、卤素；C3-7环烷基、C5-7芳香环基、C5-7芳香杂环基、C7-11芳香双环基、C7-11芳香杂双环基，其中这些环上任选被一个或多个相同或不同的R5取代；C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基，其中C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基任选被一个或多个相同或不同的R6取代；R5是H、CN、NO2、CF3、COOH、COOR7、CONR8R8’、SONR9R9’、COR10、R11OH、卤素；C3-7环烷基、C5-7芳香环基、C5-7芳香杂环基、C7-11芳香双环基、C7-11芳香杂双环基，其中这些环上任选被一个或多个相同或不同的R5取代；C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基，其中C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基任选被一个或多个相同或不同的R6取代；R6是H、CN、NO2、CF3、COOH、COOR7、CONR8R8’、SONR9R9’、COR10、R11OH、卤素；C3-7环烷基、C5-7芳香环基、C5-7芳香杂环基、C7-11芳香双环基、C7-11芳香杂双环基，其中这些环上任选被一个或多个相同或不同的R5取代；C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基，其中C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基任选被一个或多个相同或不同的R6取代；R7是C3-7环烷基、C5-7芳香环基、C5-7芳香杂环基、C7-11芳香双环基、C7-11芳香杂双环基，其中这些环上任选被一个或多个相同或不同的R5取代；C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基，其中C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基任选被一个或多个相同或不同的R6取代；R8、R8’分别是H、CN、NO2、CF3、COOR7、CONR8R8’、COR10、R11OH、卤素；C3-7环烷基、C5-7芳香环基、C5-7芳香杂环基、C7-11芳香双环基、C7-11芳香杂双环基，其中这些环上任...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈亦林，彭红，钱进，陶琳，赵岩，张晓丽，赵银鹰，邹阳，
申请(专利权)人：南昌弘益科技有限公司，南昌弘益药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江西;36