作为BET蛋白抑制剂的1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮和吡唑并[3,4-c]吡啶-7(6H)-酮制造技术

本发明专利技术涉及经取代的吡咯并吡啶酮和经取代的吡唑并吡啶酮，其为诸如BRD2、BRD3、BRD4和BRD‑t的BET蛋白的抑制剂且适用于治疗诸如癌症的疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及经取代的吡咯并吡啶酮和经取代的吡唑并吡啶酮，其为诸如BRD2、BRD3、BRD4和BRD-t的BET蛋白的抑制剂且适用于治疗诸如癌症的疾病。专利技术背景真核生物体的基因组在细胞核内高度组织化。通过包绕组蛋白核心将DNA封装于染色质中以形成核小体。通过聚集和折叠进一步压实这些核小体以形成高度浓缩的染色质结构。可能存在多种不同的浓缩状态，且此结构的紧密性在细胞周期过程中变化，在细胞分裂过程中最紧凑。染色质结构在通过调控通向DNA的蛋白质通路来调控基因转录方面起重要作用。通过主要在组蛋白H3和H4中延伸越过核心核小体结构的尾部内对组蛋白进行一系列转译后修饰来控制染色质结构。这些可逆修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化和SUMO化。这些表观遗传标记是由修饰组蛋白尾部内的特定残基，从而形成表观遗传密码的特定酶来进行书写和擦除。其它核蛋白结合这些标记且通过调控染色质结构和基因转录来实现由此信息规定的输出。越来越多的证据将基因变化与导致诸如神经退化性病症、代谢疾病、炎症和癌症的疾病中的异常组蛋白标记的编码基因的表观遗传调节因子和调控因子相关联。组蛋白乙酰化典型地与基因转录的活化相关，因为所述修饰削弱DNA与组蛋白之间的相互作用，从而允许转录机制在更大程度上通向DNA。特定蛋白质结合组蛋白内的乙酰化赖氨酸残基以“阅读”表观遗传密码。称为溴结构域的高度保守蛋白模块结合组蛋白和其它蛋白质上的乙酰化赖氨酸残基。人基因组中存在多于60种含溴结构域的蛋白质。含BET(溴结构域和额外末端)家族溴结构域的蛋白质包括4种蛋白质(BRD2、BRD3、BRD4和BRD-t)，所述蛋白质共有含有能够结合组蛋白和其它蛋白质的乙酰化赖氨酸残基的串联N末端溴结构域的保守结构组织。BRD2、BRD3和BRD4得以普遍表达，而BRDt局限于生殖细胞。BRD蛋白在调控基因转录和控制细胞生长方面起必要但不重叠的作用。BET蛋白质与调控许多基因转录方面的大蛋白质复合物相关，包括介体、PAFc和超级伸长复合物。已证实BRD2和BRD4蛋白在有丝分裂期间保持与染色体复合，且需要所述蛋白质促进起始细胞周期的重要基因(包括周期素D和c-Myc)转录(MochizukiJBiol.Chem.2008283:9040-9048)。BRD4对于将蛋白转译伸长因子B复合物募集至诱导基因的启动子从而使RNA聚合酶II磷酸化且刺激增产性基因转录和伸长而言为必需的(Jang等人,Mol.Cell200519:523-534)。在一些情况下，BRD4的激酶活性可直接使RNA聚合酶II磷酸化和活化(Devaiah等人,PNAS2012109:6927-6932)。缺乏BRD4的细胞显示细胞周期进展受损。据报导，BRD2和BRD3与组蛋白以及积极转录基因相关并且可参与促进转录伸长(Leroy等人,Mol.Cell.200830:51-60)。除乙酰化组蛋白以外，已证实BET蛋白选择性结合乙酰化转录因子，包括NF-kB和GATA1的RelA亚单位，从而直接调控这些蛋白质的转录活性以控制参与发炎和造血分化的基因的表达(Huang等人,Mol.Cell.Biol.200929:1375-1387；LamonicaProc.Nat.Acad.Sci.2011108:E159-168)。在上皮瘤形成的高度恶性形式中发现涉及NUT(睾丸中的核蛋白)与BRD3或BRD4的反复移位形成新颖融合致癌基因BRD-NUT(French等人,CancerResearch200363:304-307；French等人,JournalofClinicalOncology200422:4135-4139)。选择性减少此致癌基因可复原正常细胞分化且逆转致瘤表型(Filippakopoulos等人,Nature2010468:1068-1073)。已证实BRD2、BRD3和BRD4的基因剔除会损害多种血液学和实体肿瘤细胞的生长和活力(Zuber等人,Nature2011478:524-528；Delmore等人,Cell2011146:904-917)。除在癌症中的作用以外，BET蛋白还调控对细菌攻击的炎性反应，且BRD2亚等位基因小鼠模型显示显著较低水平的炎性细胞因子和防止肥胖诱导的糖尿病(Wang等人,BiochemJ.2009425:71-83；Belkina等人,J.Immunol2013)。另外，一些病毒利用这些BET蛋白将其基因组系栓于宿主细胞染色质作为病毒复制过程的一部分，或使用BET蛋白促进病毒基因转录和阻遏(You等人,Cell2004117:349-60；Zhu等人,CellReports20122:807-816)。因此，需要调节BET家族蛋白质(包括BRD2、BRD3和BRD4)的活性的化合物，所述化合物可用于治疗BET蛋白相关疾病，诸如癌症。本专利技术化合物有助于满足此需要。专利技术概要本专利技术尤其涉及一种BET蛋白抑制剂，其中所述抑制剂为式I化合物：或其药学上可接受的盐，其中所述变量定义于本文中。本专利技术还涉及一种药物组合物，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体。本专利技术还涉及一种治疗与BET蛋白相关的疾病或病状的方法，其包括向需要此种治疗的患者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。专利技术详述本专利技术尤其涉及一种BET蛋白抑制剂，其中所述抑制剂为式I化合物：或其药学上可接受的盐，其中：X为C＝O或CR8R9；Y为O、S或NR10；Z为CH或N；R1和R2各自独立地选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、Cy1、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)Rb1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地经1、2、3、4或5个独立地选自RA的取代基取代；或R1和R2与其所连接的碳原子一起形成C3-10环烷基或4至10元杂环烷基，各自任选地经1、2或3个独立地选自RA的取代基取代；R3为H或任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：卤基、Cy、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；R4为H、卤基、C1-4烷基、C本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I化合物：或其药学上可接受的盐，其中：X为C＝O或CR8R9；Y为O、S或NR10；Z为CH或N；R1和R2各自独立地选自H、卤基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、Cy1、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)Rb1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1；其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基各自任选地经1、2、3、4或5个独立地选自RA的取代基取代；或R1和R2与其所连接的碳原子一起形成C3‑10环烷基或4至10元杂环烷基，各自任选地经1、2或3个独立地选自RA的取代基取代；R3为H或任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的C1‑6烷基：卤基、Cy、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；R4为H、卤基、C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C1‑4卤代烷基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(＝NRe3)Rb3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3或S(O)2NRc3Rd3；R5为H、卤基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、Cy2、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、C(＝NRe4)Rb4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4或S(O)2NRc4Rd4；其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基各自任选地经1、2、3、4或5个独立地选自RB的取代基取代；R6为H、卤基、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基、CN或OH；R7为H或C1‑4烷基；R8和R9各自独立地选自H、卤基、C1‑4烷基和C1‑4卤代烷基；R10为H或C1‑4烷基；各RA独立地选自Cy1、卤基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1；各RB独立地选自Cy2、卤基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4和S(O)2NRc4Rd4；各Cy独立地选自C6‑10芳基、C3‑10环烷基、5至...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.04.23 US 61/983,2891.一种式I化合物：或其药学上可接受的盐，其中：X为C＝O或CR8R9；Y为O、S或NR10；Z为CH或N；R1和R2各自独立地选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、Cy1、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)Rb1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地经1、2、3、4或5个独立地选自RA的取代基取代；或R1和R2与其所连接的碳原子一起形成C3-10环烷基或4至10元杂环烷基，各自任选地经1、2或3个独立地选自RA的取代基取代；R3为H或任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：卤基、Cy、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；R4为H、卤基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(＝NRe3)Rb3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3或S(O)2NRc3Rd3；R5为H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、Cy2、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、C(＝NRe4)Rb4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4或S(O)2NRc4Rd4；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地经1、2、3、4或5个独立地选自RB的取代基取代；R6为H、卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、CN或OH；R7为H或C1-4烷基；R8和R9各自独立地选自H、卤基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；R10为H或C1-4烷基；各RA独立地选自Cy1、卤基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1；各RB独立地选自Cy2、卤基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4和S(O)2NRc4Rd4；各Cy独立地选自C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基和4至10元杂环烷基，各基团任选地经1、2、3、4或5个独立地选自RC的取代基取代；各RC独立地选自卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、CN、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)Rb2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基和4至10元杂环烷基各自任选地经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)Rb2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；各Cy1独立地选自C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基和4至10元杂环烷基，各基团任选地经1、2、3、4或5个独立地选自RD的取代基取代；各RD独立地选自卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)Rb1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基和4至10元杂环烷基各自任选地经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)Rb1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1；各Cy2独立地选自C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基和4至10元杂环烷基，各基团任选地经1、2、3、4或5个独立地选自RE的取代基取代；各RE独立地选自卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、C(＝NRe4)Rb4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4和S(O)2NRc4Rd4；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基和4至10元杂环烷基各自任选地经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、C(＝NRe4)Rb4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4和S(O)2NRc4Rd4；各Ra1、Rb1、Rc1和Rd1独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基各自任选地经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5和S(O)2NRc5Rd5；或任何Rc1和Rd1与其所连接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基，所述杂环烷基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C3-7环烷基、4至7元杂环烷基、C6-10芳基、5至6元杂芳基、C1-6卤代烷基、卤基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5和S(O)2NRc5Rd5，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4至7元杂环烷基、C6-10芳基和5至6元杂芳基各自任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5和S(O)2NRc5Rd5；各Ra2、Rb2、Rc2和Rd2独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基各自任选地经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5和S(O)2NRc5Rd5；或任何Rc2和Rd2与其所连接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基，所述杂环烷基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C3-7环烷基、4至7元杂环烷基、C6-10芳基、5至6元杂芳基、C1-6卤代烷基、卤基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5和S(O)2NRc5Rd5，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4至7元杂环烷基、C6-10芳基和5至6元杂芳基各自任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5和S(O)2NRc5Rd5；各Ra3、Rb3、Rc3和Rd3独立地选自H和C1-4烷基；各Ra4、Rb4、Rc4和Rd4独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基和(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基各自任选地经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5和S(O)2NRc5Rd5；或任何Rc4和Rd4与其所连接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基，所述杂环烷基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C3-7环烷基、4至7元杂环烷基、C6-10芳基、5至6元杂芳基、C1-6卤代烷基、卤基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5和S(O)2NRc5Rd5，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4至7元杂环烷基、C6-10芳基和5至6元杂芳基各自任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5和S(O)2NRc5Rd5；各Ra5、Rb5、Rc5和Rd5独立地选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基和C2-4炔基，其中所述C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基各自任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、CN、氨基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；或任何Rc5和Rd5与其所连接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基，所述杂环烷基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、CN、氨基、卤基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；且各Re1、Re2、Re3、Re4和Re5独立地选自H、C1-4烷基和CN。2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X为C＝O。3.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X为CR8R9。4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y为O。5.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y为NR10。6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z为CH。7.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z为N。8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地选自H、C1-6烷基和Cy1，其中所述C1-6烷基任选地经1、2、3、4或5个独立地选自RA的取代基取代；或R1和R2与其所连接的碳原子一起形成任选地经1、2或3个独立地选自RA的取代基取代的C3-10环烷基。9.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地选自H、C1-3烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基和4至10元杂环烷基，其中所述C6-10芳基任选地经1或2个卤基取代，且其中所述C1-3烷基任选地经OH取代；或R1和R2与其所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基。10.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地选自H、甲基、乙基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·P·库姆斯，小托马斯·P·马杜斯库，N·法拉哈特皮舍，
申请(专利权)人：因赛特公司，
类型：发明
国别省市：美国;US