作为5‑HT6拮抗剂的吡咯并喹啉衍生物、其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及作为5‑HT6受体之拮抗剂的吡咯并喹啉衍生物、用于制备这些化合物的方法以及可用于其合成的新中间体。本发明专利技术还涉及所述化合物和组合物的用途，特别是其在将其施用于患者以在以下中获得治疗效果的用途：精神分裂症，焦虑，抑郁，狂躁性抑郁，癫痫，强迫症，心境障碍，偏头痛，阿尔茨海默病，年龄相关性认知衰退，轻度认知受损，睡眠障碍，进食障碍，厌食症，贪食症，惊恐发作，注意缺陷多动障碍，注意缺陷障碍，帕金森病，亨廷顿病，从可卡因、乙醇、尼古丁或苯二氮

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及药物和有机化学领域，并且提供了吡咯并喹诺酮衍生物、制剂和方法。
技术介绍
血清素(5-羟色胺；5-HT)受体在人和动物中的很多生理和行为功能中发挥关键作用(Hannon等，2008)。这些功能由5-HT受体的15种亚型介导(Hoyer等，2002)。最近向血清素受体超家族的添加之一构成5-HT6亚型，其通过刺激腺苷酸环化酶提高cAMP的细胞内水平(Ruat等，1993；Schoeffter和Weaber，1994)。放射自显影和免疫组织化学研究以及mRNA杂交实验的结果揭示，5-HT6受体几乎排他性地见于中枢神经系统(centralnervoussystem，CNS)中，在嗅结节、皮层、纹状体、伏隔核和海马中显示出最高的密度(Kohen等，1996；Gérard等，1997；Ward等，1995)。最近对5-HT6受体的很多关注由以下事实引起：数种精神药物(psychotropicagent)对5-HT6受体展现出高亲和力并且在这些部位表现出拮抗特性(Monsma等，1993)。这些化合物包括阿米替林、氯氮平、喹硫平、奥氮平、舍吲哚(sertindole)。然而，它们展现出多靶标特性。迄今公开的体内测试结果已表明，5-HT6拮抗剂可在动物模型中引起抗抑郁和抗焦虑应答。如等所证明的，化合物SB-258585在对大鼠的强迫游泳测试中表现出抗抑郁样效应并且在对大鼠的冲突饮水测试中表现出抗焦虑样效应(和Nikiforuk，2007a)。另一些5-HT6拮抗剂(即，SB-399885和SB-271046)在对大鼠的强迫游泳测试中也产生抗抑郁样活性(Hirano等，2009)。而且，SB-399885在于大鼠中进行的冲突饮水(Vogel)测试和高架十字迷宫测试(elevatedplus-mazetest)中表现出抗焦虑样效应(和Nikiforuk，2007b)。在精神分裂症之标准模型中进行的对5-HT6受体在该疾病中的潜在作用的研究揭示，5-HT6拮抗剂似乎不可能展现出抗精神病作用(Pouzet等，2002)。然而，此类化合物在动物模型中改善学习和记忆，包括新物体识别(King等，2004)、Morris水迷宫学习(Rogers和Hagan，2001)以及注意力转移(Rodefer等，2008)。这些结果表明，5-HT6拮抗剂可能可用于治疗精神分裂症及其他认知疾病(例如阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease))中的认知缺陷。对5-HT6配体的药理学研究允许观察5-HT6调节剂与其他脑神经递质(主要是乙酰胆碱(Ach)和谷氨酸(Glu))的相互作用。已表明，5-HT6受体拮抗剂提高乙酰胆碱传递(Bentley等，1999；Riemer等，2003)。另一些研究也已提出，SB-271046(一种5-HT6受体拮抗剂)提高皮层和海马中的谷氨酸水平(Dawson等，2001)，而5-HT6受体激动剂WAY-466的应用导致海马谷氨酸水平降低(Schechter等，2004)。考虑到Ach和Glu在学习和记忆中的作用，这些结果可能暗示5-HT6受体可影响在情感障碍和神经变性疾病中通常受到干扰的认知过程(Mitchell和Neumaier，2005；Upton等，2008)。在过去几年内，5-HT6受体药剂被报道在大鼠中降低食物摄取，由此表明5-HT6受体调节剂可能在摄食性疾病(例如肥胖症、厌食症和贪食症)中具有潜在用途(Heal等，2008)。由于当前治疗肥胖症的药理学方法不够有效，因此这些观察结果使得5-HT6受体成为新型抗肥胖症药剂的有前景的分子靶标。这些似乎很重要，因为肥胖症(以体内脂肪含量提高导致体重过度而高于公认标准为特征)是西方世界中最流行的营养性疾病。重要的是，其导致由于疾病(例如心血管疾病、消化性疾病、呼吸性疾病和2型糖尿病的发病率提高而引起的死亡率提高。总而言之，5-HT6选择性药剂已被鉴定为可潜在地用于治疗或预防中枢神经系统的某些疾病，例如帕金森病，精神分裂症，焦虑抑郁，狂躁性抑郁，强迫症，心境障碍，阿尔茨海默病，年龄相关性认知衰退，轻度认知受损，以神经元生长受损为特征的神经变性疾病，惊恐发作(panicattack)，癫痫，注意缺陷多动障碍(attentiondeficithyperactivitydisorder，ADHD)，从可卡因、乙醇、尼古丁或苯二氮类滥用的戒断，以及疼痛。还预期5-HT6配体可用于治疗或预防肥胖症和2型糖尿病。最早的选择性5-HT6受体配体通过对化合物文库进行高通量筛选鉴定，其导致拮抗剂I-SB-271046(式(I))的选择。其是最早进入针对精神分裂症和阿尔茨海默病中之认识受损的临床试验的5-HT6受体药剂。同时，基于EMDT的一系列色胺衍生物被报道作为5-HT6R激动剂。下一步，设计了具有吲哚结构和吲哚样结构的芳基磺酰胺衍生物。发现，与其他单胺能受体相比，化合物MS-245对5-HT6受体表现出高亲和力和高选择性(式(II)至(III))。此外，磺酰胺部分的引入将功能特性从激动特性转变为拮抗特性。此后，已开发了数种具有磺酰基或磺酰胺部分的5-HT6配体。在化学上，它们可分为两个主要组。第一组由基于吲哚和吲哚样的结构组成。其中，PF-05212365目前正处于临床开发中以用于治疗精神分裂症和阿尔茨海默病中的认知缺陷(式(IV))。第二组包括含有一个或更多个稠合芳环的芳基哌嗪衍生物。PRX-07034属于经磺酰基部分修饰的单芳基哌嗪衍生物(式(V))。目前，正在针对认知和抑制食物摄取的临床试验中对其进行研究。具有平面芳族体系的另一些芳基哌嗪衍生物(例如SB-742457和R-1485)是针对神经分裂症和阿尔茨海默病之认知受损的临床试验的主题(式(VI)至(VII))。值得注意的是，在5-HT6受体拮抗剂的药效团模型中改造的上述结构由Pullagurla(Pullagurla等，2004)和López-Rodriguez(López-Rodriguez等2005)独立开发。这些模型中提出的关键要素是该分子的两个疏水性区域、双氢键接受体(主要是磺酰基或磺酰胺部分)以及碱性中心。尽管磺酰基或磺酰胺基团可被其酰胺或烷基生物等排体或甲酰胺基团取代(Cole等，2003；WO2005030724)，但是芳基磺酰基和芳基磺酰胺衍生物仍然是5-HT6配体的重要类别。数篇专利公开(例如US8003670、US6423717、US7960374B2、US2009/0069337A1、WO2011/044134A1、EP206本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(XIV)的化合物：或互变异构体、立体异构体、N‑氧化物、同位素标记的类似物，或者前述任一种的药理学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：‑R1、R2独立地表示氢，未经取代的烷基(C1‑C3)，经一个或更多个卤素原子取代的烷基(C1‑C3)，烷氧基(C1‑C3)或者独立地表示选自氰基、硝基、氨基、羟基的基团；‑T表示CO、CH2、经取代的烷基(C1‑C2)、SO、SO2；‑Ar表示未经取代的芳基(5至6元)，联芳基(8至10元)，具有独立地选自N、O、S的1至3个杂原子的杂芳基(8至10元)、杂芳基(5至6元)，其任选地经选自以下的一个或更多个取代基取代：烷基(C1‑C3)、经一个或更多个卤素原子取代的烷基(C1‑C3)、烷氧基(C1‑C3)、烯基(C2‑C4)、卤素、硝基、羟基、氰基、氨基、烷基氨基、甲酰胺；‑R3表示选自由结构XV至XVIII组成的环状或直链的取代或未取代胺基团的取代基：其中：‑A表示NH、O、CH2、NR5；‑B表示NH、O、NR4；‑R4表示氢原子或烷基(C1‑C3)；‑R5表示烷基(C1‑C3)或苄基；‑R6表示烷基(C1‑C3)；‑n选自0、1、2；‑m选自0、1、2；‑l选自1和2。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.通式(XIV)的化合物：
或互变异构体、立体异构体、N-氧化物、同位素标记的类似物，或者前述任一种的药理
学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
-R1、R2独立地表示氢，未经取代的烷基(C1-C3)，经一个或更多个卤素原子取代的烷基
(C1-C3)，烷氧基(C1-C3)或者独立地表示选自氰基、硝基、氨基、羟基的基团；
-T表示CO、CH2、经取代的烷基(C1-C2)、SO、SO2；
-Ar表示未经取代的芳基(5至6元)，联芳基(8至10元)，具有独立地选自N、O、S的1至3个
杂原子的杂芳基(8至10元)、杂芳基(5至6元)，其任选地经选自以下的一个或更多个取代基
取代：烷基(C1-C3)、经一个或更多个卤素原子取代的烷基(C1-C3)、烷氧基(C1-C3)、烯基(C2-
C4)、卤素、硝基、羟基、氰基、氨基、烷基氨基、甲酰胺；
-R3表示选自由结构XV至XVIII组成的环状或直链的取代或未取代胺基团的取代基：
其中：
-A表示NH、O、CH2、NR5；
-B表示NH、O、NR4；
-R4表示氢原子或烷基(C1-C3)；
-R5表示烷基(C1-C3)或苄基；
-R6表示烷基(C1-C3)；
-n选自0、1、2；
-m选自0、1、2；
-l选自1和2。
2.如权利要求1所述的通式(XIV)的化合物，或互变异构体、立体异构体、N-氧化物、同
位素标记的类似物，或者前述任一种的药理学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
-R1、R2独立地表示氢，任选经一个或更多个卤素原子取代的乙基、甲基，或者独立地选
自氰基、硝基、氨基、羟基、甲氧基；
-T表示CO、CH2、经取代的烷基(C1-C2)、SO2；
-Ar表示未经取代的芳基(5至6元)、联芳基(8至10元)、具有独立地选自N、O、S的1至3个
杂原子的杂芳基(8至10元)，其任选地经选自以下的一个或更多个取代基取代：烷基(C1-
C3)、经一个或更多个卤素原子取代的烷基(C1-C3)、甲氧基、乙氧基、卤素、硝基、羟基、氰基、
氨基、烷基氨基、甲酰胺；
-R3表示选自由结构XV至XVIII组成的环状或直链的取代或未取代胺基团的取代基，其
中：A、n、m、l具有如以上所给出的含义；
-B表示NH、O；
-R4表示氢原子；
-R5表示烷基(C1-C3)或苄基；
-R6表示烷基(C1-C3)。
3.如权利要求1或2所述的通式(XIV)的化合物，其选自下式的那些：
N1，N1-二甲基-N2-(1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-基)乙烷-1，2-二胺
1-((3-氯苯基)磺酰基)-N-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-胺
1-(萘-1-基磺酰基)-N-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-胺
1-(苯基磺酰基)-N-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-胺
1-((3-氯苯基)磺酰基)-N-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-胺
(S)-1-((3-氯苯基)磺酰基)-N-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-胺
(R)-1-((3-氯苯基)磺酰基)-N-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-胺
1-((3-氟苯基)磺酰基)-N-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-胺
(S)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-N-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-胺
(R)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-N-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-胺
1-((4-氟苯基)磺酰基)-N-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-胺
1-((2，5-二氟苯基)磺酰基)-N-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-胺
1-((3-甲氧基苯基)磺酰基)-N-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-胺
1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-N-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-胺
(S)-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-N-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-
胺
(R)-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-N-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-
胺
1-((4-(叔丁基)苯基)磺酰基)-N-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-胺
1-((4-氨基苯基)磺酰基)-N-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-胺
(S)-1-((4-氨基苯基)磺酰基)-N-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-胺
(R)-1-((4-氨基苯基)磺酰基)-N-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-胺
1-(萘-1-基磺酰基)-N-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-胺
1-(喹啉-8-基磺酰基)-N-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-胺
1-((5-甲基苯并[b]噻吩-2-基)磺酰基)-N-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-
4-胺
7-氟-1-((3-氯苯基)磺酰基)-N-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-胺
8-氯-1-((3-氯苯基)磺酰基)-N-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-胺
N-甲基-1-(1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-基)吡咯烷-3-胺
1-(苯基磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
1-((2-溴苯基)磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
1-((3-氯苯基)磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
1-((4-氟苯基)磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
1-((2，5-二氟苯基)磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
1-((3，4-二氟苯基)磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
1-((3，4-二氯苯基)磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
1-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
1-((3-甲氧基苯基)磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
1-((3-氰基苯基)磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
1-((3-甲基苯基)磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
1-((4-异丙基苯基)磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
1-((4-(叔丁基)苯基)磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
1-(4-(氨基苯基)磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
1-(萘-1-基磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
1-(萘-2-基磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
1-(喹啉-8-基磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
1-((5-氯噻吩-2-基)磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
1-((5-甲基苯并[b]噻吩-2-基)磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
1-((5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹
啉
1-(3-氯苄基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
1-(3-氟苄基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
(3-氯苯基)-(4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-1-基)甲酮
(3-甲基苯基)-(4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-1-基)甲酮
1-(苯基磺酰基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉

【专利技术属性】
技术研发人员：帕维尔·赛德尔，卡塔日娜·格雷霍夫斯卡，弗雷德里克·拉马蒂，埃韦利娜·科拉奇诺，沙维尔·班特雷伊，吉恩·马丁尼兹，马切伊·帕洛夫斯基，格热戈日·萨塔拉，安杰伊·J·博亚尔斯基，安纳·帕尔蒂卡，安纳·韦索洛夫斯卡，托马什·科斯，彼得·波皮克，希勒斯·苏夫拉，
申请(专利权)人：雅盖隆大学，波兰科学院药理研究所，国家科学研究中心，蒙彼利埃大学，
类型：发明
国别省市：波兰;PL