【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学
,涉及一种尼莫地平水溶性衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
尼莫地平(Nimoldipine)能够高度选择性作用于脑血管平滑肌,可扩张脑血管并增强脑血流量,改善脑供血水平,对解除脑血管痉挛和脑梗死缺血区组织有保护作用。临床研究表明,尼莫地平可调节钙离子流入神经细胞,影响神经元的电学性质及神经介质的平衡,对脑血管危险因素多的人群,尼莫地平作为脑血管保护剂以渡过危险阶段,常用于急性缺血性卒中的预防和治疗,并改善预后。尼莫地平是作用较强的血管扩张药,现在主要用于治疗缺血性脑血管疾病,合并脑心血管疾病的病人是较理想的药物,且无明显不良反应。但是,尼莫地平为水难溶性药物,其具有溶解度小和较强的肝首过作用等特点,致使口服生物利用度低。研究表明,健康受试者及蛛网膜下腔出血患者的对尼莫地平的生物利用度分别为5%~13%和3%~28%。该药生物半衰期短(约1.5~2h),每日需3~4次频繁用药,不仅使用不方便,而且可使血药浓度出现“峰谷”现象,引起毒副作用。因此,在实际应用中,尼莫地平注射剂更能满足心脑血管疾病患者特别是危重症病人的临床需求。但是,市售的尼莫地平注射液使用了大量的乙醇做溶剂,对血管刺激性大,病人依从性差,而且制剂稳定性差,容易出现药物析出,造成严重的毒副反应。为了解决尼莫地平注射液在临床使用中的问题,专利CN102525917A和CN1732936分别公开一种尼莫地平胶束注射剂和尼莫地平乳注 ...
【技术保护点】
具有式I结构特征的尼莫地平水溶性衍生物或其药学上可接受的盐:其中:W选自:C=O、C=S、SO2或没有;A选自:O、S,或没有;B选自:C(R4)(R5),或没有;R4、R5分别独立选自:氢、氘、C1‑C3烷基、含R15取代的C1‑C3烷基、芳基、含R15取代的芳基,且该R4、R5可以互相形成4‑6元环;R15选自:O、羧基、氨基;T选自:C=O、SO2、SO3R6、PO3R7R8、PO2R17(NHR18)、或没有;R6、R7、R8分别独立选自:H、金属离子、铵离子;R17选自:芳基以及取代芳基,萘基以及取代萘基;NHR18选自:氨基酸基团;U选自:C1‑C8烷基、含羧基的C1‑C8烷基,C3‑C8环烷基、芳基、烯烃基、炔烃基、含氮杂环烷基、含胍基的C1‑C8烷基、含酰胺的C1‑C8烷基、2‑4肽烷基,含R16取代的C1‑C8烷基、含R15取代的C3‑C8环烷基、含R15取代的芳基、含R15取代的烯烃基、含R15取代的炔烃基,或没有;R16选自:氨基,羧基,Cl‑C6烷基,Cl‑C6取代烷基,C3‑C7环烷基,C3‑C7取代环烷基,芳基,取代芳基,含有O,N,S杂原子的杂环基,含有O ...
【技术特征摘要】
2014.12.03 CN 20141072968871.具有式I结构特征的尼莫地平水溶性衍生物或其药学上可接受的盐:
其中:
W选自:C=O、C=S、SO2或没有;
A选自:O、S,或没有;
B选自:C(R4)(R5),或没有;
R4、R5分别独立选自:氢、氘、C1-C3烷基、含R15取代的C1-C3烷基、芳基、含R15取
代的芳基,且该R4、R5可以互相形成4-6元环;
R15选自:O、羧基、氨基;
T选自:C=O、SO2、SO3R6、PO3R7R8、PO2R17(NHR18)、或没有;
R6、R7、R8分别独立选自:H、金属离子、铵离子;
R17选自:芳基以及取代芳基,萘基以及取代萘基;
NHR18选自:氨基酸基团;
U选自:C1-C8烷基、含羧基的C1-C8烷基,C3-C8环烷基、芳基、烯烃基、炔烃基、含
氮杂环烷基、含胍基的C1-C8烷基、含酰胺的C1-C8烷基、2-4肽烷基,含R16取代的C1-C8烷基、含R15取代的C3-C8环烷基、含R15取代的芳基、含R15取代的烯烃基、含R15取代的
炔烃基,或没有;
R16选自:氨基,羧基,Cl-C6烷基,Cl-C6取代烷基,C3-C7环烷基,C3-C7取代环烷基,
芳基,取代芳基,含有O,N,S杂原子的杂环基,含有O,N,S杂原子的取代杂环基,含有O,
N,S杂原子的杂芳基,含有O,N,S杂原子的取代杂芳基,天然氨基酸的侧链基团;
V选自NR9R10、COOR11、PO3R12R13、SO3R14或没有;
R9、R10分别独立选自:氢、C1-C8烷基、含R15取代的C1-C8烷基,且该R9、R10可以互
相形成4-8元环;
R11、R12、R13、R14分别独立选自:H、金属阳离子或铵离子;
金属阳离子选自:钠离子、钾离子、锂离子、钙离子、镁离子。
2.根据权利要求1所述的尼莫地平水溶性衍生物或其药学上可接受的盐,其特征在于,
所述尼莫地平水溶性衍生物选自如下式II所示结构:
B选自:C(R4)(R5);
R4、R5分别独立选自:氢、氘、C1-C3烷基。
3.根据权利要求1所述的尼莫地平水溶性衍生物或其药学上可接受的盐,其特征在于,
所述尼莫地平水溶性衍生物选自如下式III所示结构:
R4选自:氢、氘、C1-C3烷基。
4.根据权利要求3所述的尼莫地平水溶性衍生物或其药学上可接受的盐,其特征在于,
U选自:C1-C8烷基、烯烃基、含R16取代的C1-C8烷基;
R16选自:氨基,羧基;
V选自:NR9R10、COOR11、或没有;
R9、R10分别独立选自:氢、C1-C8烷基。
5.根据权利要求1所述的尼莫地平水溶性衍生物或其药学上可接受的盐,其特征在于,
U选自:C1-C8烷基、烯烃基、含氮杂环烷基、含胍基的C1-C8烷基、含酰...
【专利技术属性】
技术研发人员:张健存,李德耀,王坤,刘燕,张袁超,
申请(专利权)人:广州市恒诺康医药科技有限公司,
类型:发明
国别省市:广东;44
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