一种载含酚羟基难溶性药物的脂质体及制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种新型脂质体及其制备方法和应用，以磷脂和15‑羟基硬脂酸聚乙二醇酯为主要材料，可以将大多数含酚羟基的难溶性药物包载其中，增加药物的溶解度。并可以同时包载两种含酚羟基的难溶性药物，适用于联合用药。同时该脂质体粒径多样，满足多种器官的被动靶向需求，并具有缓释效果。此外，该新型脂质体相比于传统脂质体具有制备工艺简单廉价、载药种类更多、稳定性更好等优势，应用前景广泛。

Liposome containing phenol hydroxyl insoluble medicine and preparation method and application thereof

The present invention provides a novel liposome and preparation method and application thereof, to phospholipid and 15 hydroxy stearic acid glycol ester as the main material, can be most phenolic hydroxyl insoluble drug loaded therein, to increase the solubility of. It can also contain two kinds of insoluble drugs containing phenolic hydroxyl groups, which can be used in combination therapy. At the same time, the liposomes have various sizes and meet the passive targeting requirements of various organs and have a slow-release effect. In addition, compared with the traditional liposome, the new liposome has the advantages of simple preparation process, low cost, more kinds of drug loading, better stability, and the like, and has wide application prospect.

【技术实现步骤摘要】
一种载含酚羟基难溶性药物的脂质体及制备方法和应用
本专利技术属于药剂领域，涉及一种脂质体及其制备方法和应用，具体地，此脂质体可以包载绝大部分结构中含酚羟基的难溶性药物。
技术介绍
众所周知，药物的水难溶性始终阻碍着药物的有效传递。研究数据表明，高达40%的经过高通量筛选出的、具有潜在应用前景的备选化合物，由于难溶于水，阻碍了其开发和应用。难溶性药物在疾病治疗应用中存在着诸多弊端，如：水溶性差会阻碍药物的吸收，导致药物生物利用度降低，尤其是口服药物；难溶性药物通过静脉途径给药可能会发生血管阻塞，在局部组织发生沉积，引起多种疾病。然而，疏水性却是许多活性物质所固有的特性，因为其亲脂性有利于药物穿透细胞膜，使更多的药物到达细胞内部，在特定靶点发挥治疗作用。因此，提高难溶性药物的溶解度同时保留药物的治疗活性是当今药剂学领域的一个难点和热点。目前，提高难溶性药物溶解度的方法主要有：一是加入酸或碱，调节药物溶液的pH，使药物形成可溶性的盐类。专利文献CN201010537215.9提供了一种加入有机胺增加药物溶解度的方法，该方法简单易行，适合工业化生产。但是形成盐类之后，药物的治疗活性可能会受到影响。而且，成盐的药物进入人体后，由于温度、pH、无机盐、血浆蛋白等体内环境因素，可能会使药物的溶解度重新降低，有严重的安全隐患。二是将难溶性药物制成前体药物。此方法虽然可以显著提高药物的稳定性，使其进入人体后不易发生变化，但同时会破坏药物原有的结构，可能会使其药物活性发生改变。三是将难溶性药物制备成包合物、固体分散体、纳米粒、脂质体或乳剂等新型制剂。此方法的优点是在增加药物溶解度的同时，完整地保留了药物的结构，不会对药物活性产生影响。而且某些剂型存在缓释效果，提高了疗效并降低了毒副作用。专利文献CN201310165276.0提供了一种难溶性药物固体分散体及其制备方法，该专利技术将难溶性的染料木素等多酚羟基类药物通过熔融法与高分子材料制备成固体分散体，显著提高了药物的溶出速率和溶解度。专利文献CN201010023013.2提供了一种水难溶性药物微胶囊的制备方法，该微胶囊具有增加药物溶解度、控制药物释放速率等优点。专利文献CN201510870096.1提供了一种包载难溶性药物的纳米骨架系统及制备方法，此纳米骨架系统具有提高药物溶解度、溶出度和生物利用度等优点。脂质体是一种新型药物制剂，主要成分是磷脂，可以作为难溶性药物的载体。磷脂是人体内源性成分，有良好的生物相容性和安全性。经静脉给药后，脂质体被体内的网状内皮系统吞噬，使药物主要分布在肺、肝、脾和骨髓等器官。粒径不同，主要的分布器官也不一样。此外，如果机体中长有肿瘤，脂质体也会通过EPR效应滞留于肿瘤部位，从而实现被动靶向。专利文献CN200610021277.8提供了一种脂质体的制备方法和应用，此脂质体可以将难溶性药物和厚朴酚包载其中，用于肿瘤靶向治疗。然而，目前绝大多数脂质体都是以磷脂和胆固醇为基本材料，这种脂质体能够包载的难溶性药物的种类和数量都非常有限，而且载药脂质体的稳定性欠佳，往往几天之内就会有药物析出，极大地限制了其应用。本专利技术旨在设计一种新型脂质体，不以传统的磷脂+胆固醇的组合为材料，此脂质体可以将大多数或一大类难溶性药物包载其中，增加药物溶解度，同时具有优秀的稳定性，可以在一周之内或更长时间内无药物析出且无明显的粒径变化。经过一系列的筛选，专利技术人发现以磷脂和15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯（商品名：KolliphorHS15）为材料制备的脂质体，可以满足上述需求。此外，专利技术人在研究过程中进一步发现，此新型脂质体可以将两种难溶性药物同时包载其中，且稳定性极佳。众所周知，联合用药是目前药剂研究领域的一大热门，有其特有的优势：一方面，联合用药可以让多种药物同时作用于同一病患部位，提高药物靶向性；另一方面，利用药物的互补特性，可以发挥协同或相加作用，可达到增效减毒的目的，从而更好地发挥药效。此发现极大地拓展了本专利技术中新型脂质体的应用，研究人员可以自由选择用其包载一种药物或同时包载两种药物用于联合用药治疗。此外，该脂质体也具有一定缓释效果，延长药物作用时间，降低毒副作用。而且，通过改变投料比可以得到不同粒径的脂质体，使其能够分布到不同的器官。按照不同的病变器官选择适宜粒径的脂质体，包载相应的治疗药物，达到靶向精准治疗的目的。
技术实现思路
本专利技术的目的之一，提供一种新型脂质体，此脂质体不以普通脂质体常用的磷脂+胆固醇的组合为材料。本专利技术的目的之一，提供一种可以包载大多数或一大类难溶性药物的脂质体，增加难溶性药物的溶解度，拓展脂质体的应用。本专利技术的目的之一，提供一种可以同时将两种难溶性药物包载其中的脂质体，能够用作联合用药的载体。本专利技术的目的之一，提供一种具有缓释效果的脂质体。本专利技术的目的之一，提供一种具有被动靶向效果的脂质体。改变处方可以得到不同粒径的脂质体，被动靶向到不同组织器官。本专利技术人通过研究难溶性药物的结构发现，含酚羟基结构的难溶性药物由于酚羟基的负电性质，可以与磷脂中带正电性的季胺氮产生作用力，使药物与磷脂形成复合物。此外，酚羟基结构也可以与磷脂的亲水性头部形成氢键，进一步增加了用磷脂包载含酚羟基结构的难溶性药物的可能性。但是单独使用磷脂无法稳定地包载难溶性药物。在进行了多种表面活性剂的筛选之后，专利技术人发现，使用15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯与磷脂合用制备的脂质体，能将大多数含酚羟基结构的难溶性药物包载其中，且稳定性极佳。因而创造性地专利技术了这一载药能力更强的新型脂质体，此脂质体具有载药种类多、稳定性好及应用广等优势。本专利技术人还发现，此脂质体可以同时包载两种或两种以上含酚羟基结构的难溶性药物，具有载药能力强、可用于联合给药等优势。本专利技术提供了一种以磷脂和15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯为材料的脂质体；磷脂和15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯质量比优选为20:1~1:20，15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯比例越大，脂质体粒径越小。单独使用磷脂或15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯无法将药物稳定地包载到其中。所述的脂质体，其粒径优选为40nm~200nm。所述的脂质体，其载药量为0.1%~20%，优选为2%~10%。本专利技术的目的之一，提供上述脂质体的应用。此脂质体不但可以用于包载含酚羟基结构的难溶性药物，还可以用于联合用药、药物缓释、肿瘤等组织的被动靶向治疗等。本专利技术的目的之一，提供上述脂质体的制备方法。作为具体的实施方案之一，本专利技术的脂质体的制备方法如下：（1）将磷脂、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯和药物按照一定质量比例混合溶于有机溶剂，置于圆底烧瓶中；（2）旋转蒸发成膜，加水水化，探头超声或高压均质，即得。优选地，所述水包括去离子水、注射用水、生理盐水和5%葡萄糖溶液等。步骤（1）中的磷脂选自商业来源不同规格的天然大豆磷脂、天然蛋黄磷脂、氢化磷脂以及合成磷脂，可以选自德国Lipoid公司磷脂S45、S75、S100、SPC、E80、EPCS、EPG、SPC-3、DSPE、DPPA、DSPA、DMPC等，日本丘比株式会社磷脂PC98-T、PL-100M、HSPC、PGE、PGSH等，韩国斗山公司磷脂DS-PL95E等，优选磷脂E80、S100、PC98-T、EPCS等常用市售磷脂。步骤（1）中的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含酚羟基难溶性药物的脂质体，其特征在于，该制剂包含：含酚羟基的难溶性药物、磷脂、15‑羟基硬脂酸聚乙二醇酯。

【技术特征摘要】
1.一种含酚羟基难溶性药物的脂质体，其特征在于，该制剂包含：含酚羟基的难溶性药物、磷脂、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯。2.一种含酚羟基难溶性药物的脂质体，其特征在于，该制剂包含：两种或两种以上含酚羟基的难溶性药物、磷脂、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯。3.根据权利要求1或2所述的脂质体，其特征在于磷脂和15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯的质量比为20:1~1:20。4.根据权利要求1或2所述的脂质体，其特征在于脂质体的载药量优选为2%~10%。5.根据权利要求1或2所述的脂质体，其特征在于，磷脂选自商业来源不同规格的天然大豆磷脂、天然蛋黄磷脂、氢化磷脂以及合成磷脂，优选地，磷脂选自磷脂S45、S75、S100、SPC、E80、EPCS、EPG、SPC-3、PC98-T、PL-100M、HSPC、PGE、PGSH、DS-PL95E、DSPE、DPPA、DSPA、DMPC等，更优选磷脂E80、S100、PC98-T、EPCS。6.根据权利要求1或2所述脂质体，其特征在于，所述含酚羟基的难溶性药物选自抗肿瘤药物和其他含酚羟基的药物。7.根据权利要求1所述脂质体，其特征在于，所述含酚羟基的难溶性药物选自含酚羟基的抗肿瘤药物、左旋多巴、多巴酚丁胺、水飞蓟宾、羟基香豆素、门冬托星、伐普肽、氯喹那多、氯胺羟喹、氯碘羟喹、双碘喹啉、替布喹、甲羟喹、甲溴羟喹、异烟腙、曲格列酮、羟布宗、对乙酰氨基酚、沙丁胺醇。8.根据权利要求2所述的脂质体...

【专利技术属性】
技术研发人员：龚涛，张志荣，李文浩，周楚楚，孙逊，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：四川,51