亲脂性的醇或酚修饰的脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物和制剂、该化合物的制备方法及应用技术

本发明专利技术公开了一种亲脂性的醇或酚以二甘醇酰基为连接基团修饰的脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物，具有下式I或II的结构。所述的抗癌药物化合物的活性部分是喜树碱或喜树碱衍生物，与亲脂性部分R通过连接基团共价结合形成所述的脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物。本发明专利技术还涉及所述药物化合物的制剂、制备方法及应用。

【技术实现步骤摘要】
亲脂性的醇或酚修饰的脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物和制剂、该化合物的制备方法及应用
本专利技术涉及一种新的抗癌药物化合物及其制备方法和应用，特别是涉及一种脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物，包含该化合物的制剂、制备方法以及作为抗癌药物的应用。
技术介绍
许多具有抗癌活性的化合物由于不溶于水和其它生物相容性溶剂，或在水和生物相容性溶剂中稳定性差已成为药物开发的一个障碍，往往导致药物开发时间延迟。据估计，多达百分之四十经筛选出的具有潜在价值的候选药物化合物由于其水溶性差而被拒绝进入制剂研究与开发阶段，并且百分之三十的现有药物是难溶性的。当前有数种技术正在研究和开发之中，以解决药物化合物溶解度差的问题，这些技术包括增加溶解度的配位剂技术，纳米颗粒技术，微乳液技术，增强溶解度的制剂技术，脂溶性和水溶性前药技术，和新型的聚合物载药技术等。喜树碱(20(s)-camptothecin，式1，1)及其衍生物具有很好的抗肿瘤活性，是一类重要的DNA拓扑异构酶I(TopI)抑制剂，它们能够与TopI-DNA可裂解复合物结合，形成CPT-TopI-DNA三元络合物，从而稳定可裂解复合物，导致细胞死亡。但因其在水和其他生物相容性溶剂中的溶解性差和毒性大的问题，最终未能进入临床。为了提高药物的水溶性并保留母体化合物的抗肿瘤特性，已合成了许多喜树碱衍生物。然而，只有衍生物拓扑替康(Topotecan，式1，2)和伊立替康(Irinotrcan，式1，3)被美国食品与药物管理局批准进入临床已经上市，分别用于治疗卵巢癌、肺癌和直肠癌。但是，拓扑替康和伊立替康具有明显的缺点，包括在体内半衰期短和毒副作用大等。目前，有多个喜树碱衍生物处于临床研究阶段。此外，喜树碱分子中的E内酯环是喜树碱及其衍生物抗癌活性所必需的功能基，在碱性或生理条件下会迅速开环而导致活性的消失(式2)。实验证明，在血浆中内酯环结构和开环结构存在平衡，且人类血浆蛋白优先与开环结构分子结合，促使平衡向开环形式转移，导致药物在血浆中有效浓度降低，进而降低了该类化合物的抗肿瘤活性。进一步的研究证1，20(S)-camptothecin，R＝R1＝R2＝H2，topotecan，R＝OH，R1＝(CH3)2NCH2-，R2＝H3.irinotecan，R1＝H，R2＝Et，式1喜树碱、拓扑替康(topotecan)和伊立替康(irinotecan)的化学结构。实，开环结构物是导致不良反应的根源，如引起骨髓抑制、呕吐和腹泻等。式2喜树碱在碱性或生理条件下存在内酯环结构和开环结构的平衡。为了提高药物的溶解度，乳剂(Emulsion)和胶束(micelle)等技术被广泛用于水溶性差或不溶于水的药物的制剂中，但是到目前为止还没有一种制剂技术可以适用于喜树碱，因为它在水和有机溶剂中的溶解性极差。因此，仍然需要开发新的既有较高的抗癌活性义有较好的溶解性和稳定性的喜树碱衍生物。本专利技术提供了一系列新的脂溶性喜树碱衍生物，它们在生物相容性的脂溶性溶剂中有较好的溶解度，可以用新型制剂技术制成乳液、微乳液、胶束、脂质体、纳米粒等药物剂型。本专利技术的新的药物化合物可望提高药物在体内的持续时间(半衰期)和疗效，以及降低其副作用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新的脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物，是亲脂性的醇或酚以二甘醇酰基为连接基团修饰的喜树碱或喜树碱衍生物，这类具有抗癌活性的化合物可溶解于生物相容性的脂溶性溶剂中。本专利技术的另一目的在于提供所述的脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物的合成方法。本专利技术的另一目的还在于提供包含所述的脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物的制剂，包括乳液、胶束制剂和脂质体制剂。同时，本专利技术的另一目的还在于提供所述的脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物在制备抗癌药物中的应用。简言之，本专利技术的脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物，是亲脂性的醇或酚以二甘醇酰基为连接链修饰的喜树碱或喜树碱衍生物，喜树碱或喜树碱衍生物具有抗癌活性，喜树碱或喜树碱衍生物分子与亲脂性化合物分子(醇或酚)通过连接基团二甘醇酰基(oxydiacetyl、diglycoloyl、diglycolyl)共价结合形成本专利技术的脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物。实现本专利技术目的采用以下技术方案：一种亲脂性的醇或酚修饰的脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物，具有如下列通式I或II表示所表示的结构：上述结构通式中，R是一种亲脂基团，为下述基团之一：a)取代和非取代的直链烷基(substitutedandunsubstitutedalkyl)；b)取代和非取代的环烷基(substitutedandunsubstitutedcycloalkyl)；c)取代和非取代的支链烷基(substitutedandunsubstitutedbranchedalkyl)；d)不饱和的直链烃基(unsaturatedalkyl)；e)不饱和的环烃基(unsaturatedcycloalkyl)；f)不饱和的支链烃基(unsaturatedbranchedalkyl)；g)取代和非取代的芳基(substitutedandunsubstitutedaryl)；h)取代和非取代的芳烷基(substitutedandunsubstitutedaralkyl)；R1是链接基团-(C＝O)CH2-O-CH2(C＝O)-；R2是H、C1-C6烷基或-Si(CH3)2tBu；R3是H、NO2、-CH2N(CH3)2、NH2或R4是H、C1-C6烷基或本专利技术的脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物是具有亲脂基团R的亲脂性化合物(醇或酚)与喜树碱或喜树碱衍生物分子通过一个二甘醇酰基连接基团共价结合形成。亲脂性化合物可以是脂肪醇，如饱和的、不饱和的、直链的、支链的、环状的脂肪醇及脂肪烯醇等。优选C原子数≥6的醇类化合物，包括但不限于，己醇、辛醇(caprylalcohol，1-octanol)、2-乙基己醇(2-ethylhexanol)、壬醇(pelargonicalcohol，1-nonanol)、癸醇(capricalcohol，1-decanol，decylalcohol)、十一烷基醇(undecylalcohol，1-undecanol，undecanol，hendecanol)、月桂醇(laurylalcohol，dodecanol，1-dodecanol)、十三烷基醇(tridecylalcohol，1-tridecanol，tridecanol，isotridecanol)、十四烷基醇(myristylalcohol，1-tetradecanol)、十五烷基醇(pentadecylalcohol，1-pentadecanol，pentadecanol)、十六烷基醇(cetylalcohol，1-hexadecanol)、顺-9-十六烯醇(palmitoleylalcohol，cis-9-hexadecen-1-ol)、十七烷基醇(heptadecylalcohol)、十八烷基醇(stearylalcohol，1-octadecanol)、异十八基醇(isostearylalcohol，16-methylheptadecan-1-ol)、反式-9-十八烯醇(elaidylalcohol，9E-octa本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种亲脂性的醇或酚修饰的脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物，具有下式I或II的结构：其中：R是一种亲脂基团，为下述基团之一：a)取代和非取代的直链烷基；b)取代和非取代的环烷基；c)取代和非取代的支链烷基；d)不饱和的直链烃基；e)不饱和的环烃基；f)不饱和的支链烃基；g)取代和非取代的芳基；h)取代和非取代的芳烷基；R1是链接基团：‑(C＝O)CH2‑O‑CH2(C＝O)‑；R2是H、C1‑C6烷基或‑Si(CH3)2tBu；R3是H、NO2、‑CH2N(CH3)2、NH2或R4是H、C1‑C6烷基或

【技术特征摘要】
1.一种亲脂性的醇或酚修饰的脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物，其特征在于，具有下式I或II的结构：式I和II中，R是十六烷基，R2是H或-CH2CH3，R3是H，R4是H。2.一种权利要求1所述的脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物的乳液或微乳液制剂，其成分包括：1)油相，包括：a)具有式I或II结构的脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物；b)生物相容的亲脂性介质；2)表面活性剂和助溶剂；3)水相。3.根据权利要求2所述的脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物的乳液或微乳液制剂，其特征在于，所述的乳液或微乳液制剂中，脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物在制剂配方中所占的重量百分比为0.005％至5％，亲脂性介质在制剂配方中所占的重量百分比为1％至20％，表面活性剂在制剂配方中的重量百分含量为1％至10％。4.一种权利要求1所述的脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物的胶束制剂，其成分包括：1)具有式I或II结构的脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物；2)表面活性剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：张跃华，
申请(专利权)人：南京美西宁医药科技有限责任公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32