芳基[a]吲哚[2,3-g]并喹嗪类化合物、其制备方法、药物组合物及其应用技术

本发明专利技术涉及一类芳基[a]吲哚[2,3-g]并喹嗪类化合物、其制备方法、药物组合物及其应用。具体而言，本发明专利技术涉及一类结构新颖的如下通式（I）所示的芳基[a]吲哚[2,3-g]并喹嗪类化合物以及衍生物，其制备方法、药物组合物及其在制备治疗与α1-肾上腺素受体相关的疾病，尤其是良性前列腺增生、尿潴留、膀胱出口梗阻等泌尿系统疾病的药物中的应用。通式（I）

【技术实现步骤摘要】
芳基[a]吲哚[2,3-g]并喹嗪类化合物、其制备方法、药物组合物及其应用
本专利技术涉及药物化学和化学治疗领域。具体而言，本专利技术涉及一类结构新颖的通式（I）所示的芳基[a]吲哚[2,3-g]并喹嗪类化合物以及衍生物，其制备方法、药物组合物及其在制备治疗与α1-肾上腺素受体相关的疾病，尤其是良性前列腺增生、尿潴留、膀胱出口梗阻等泌尿系统疾病的药物中的应用。
技术介绍
良性前列腺增生（benignprostatichyperplasia，BPH）是中老年男性常见的生理病变，随着不可避免的人口老龄化，良性前列腺增生的发病率较以前相比有大幅度的提高，已成为我国中老年男性最常见的老年病之一。资料显示，前列腺增生在40岁以前发病率很低，而在50岁以上男性中约有一半患有良性前列腺增生，80岁者近90%患有该病。良性前列腺增生是前列腺尿道周围区细胞的良性腺瘤性增生，腺体的进行性肿大可使前列腺尿道狭窄，引起膀胱尿液流出梗阻，最初临床表现为下泌尿道系统症状(LUTS)，最终可发展为尿潴留、膀胱感染、膀胱结石和肾衰竭，甚至会危及患者的生命。因此，前列腺增生作为国内、外中老年男性的常见疾病之一，极大地降低了患者的生活质量。良性前列腺增生的发病机制比较复杂，与多种酶和受体有关。目前，临床上用于治疗BPH的药物主要有：α1-肾上腺素受体拮抗剂、5α-还原酶抑制剂、天然产物制剂等。治疗BPH的两大药物5α-还原酶抑制剂和α-受体拮抗剂，是分别针对造成前列腺增生症状的前列腺体积和平滑肌张力这两个因素进行治疗的；而在理论上，增生的存在正是依赖这两个重要因素：静力学因素和动力学因素，二者共同作用影响病变程度。其中α1-肾上腺素受体拮抗剂能快速缓解症状，但不能显著缩小前列腺的体积且早期开发的该类药物常具有严重的不良反应。5α-还原酶抑制剂能缩小前列腺体积，从根本上缓解症状，但对小体积BPH效果较差且起效较慢。肾上腺素受体（adrenergicreceptors，ARs）分为α-受体和β-受体，这两个受体又细分为若干受体亚型。α-肾上腺素受体属7次跨膜G-蛋白偶联受体（GPCRs）家族，广泛分布于机体的各种器官、组织和细胞中。α-肾上腺素受体（α-ARs）分α1、α2两种类型。研究表明，在前列腺的基质成分和腺管上皮中主要存在α1型受体。分子克隆方法已经分离并确定了α1A、α1B和α1D三种α1-受体的亚型，其中α1A-ARs约占人体前列腺及尿路系统中总α1-ARs的70%。在生殖、泌尿系统，α1A-受体主要分布在前列腺、尿道和膀胱三角区、输精管，α1B-受体分布在血管，α1D-受体分布在膀胱逼尿肌和输尿管平滑肌。在BPH病理情况下，α1-ARs密度明显增加。此外，随着年龄的变化α1-ARs亚型的分布特点也不同，这种年龄与分布的相关性对了解和治疗良性前列腺增生及下泌尿道系统症状，开发α1-肾上腺素受体拮抗剂具有重要意义。BPH的动力学因素依赖于基质平滑肌的收缩，而这种收缩是由α1-肾上腺素受体介导的交感神经刺激引起的。α1-ARs的刺激能引起前列腺平滑肌的收缩，导致尿道压力的闭合性增强，引起尿流梗阻及膀胱刺激症状。研究发现，前列腺增生患者40%的尿道压力来自α1-ARs的调节。配体结合实验表明，α1-ARs介导平滑肌收缩的信号转导途径是通过一系列磷酸酯酶C激活过程使下游产生第二信使——三磷酸肌醇和二酰基甘油，导致内源性Ca2+的释放从而调节基因表达。对于α1-肾上腺素受体亚型的分布情况及功能的了解有助于人们确定良性前列腺增生的治疗靶点。α1A-肾上腺素受体是治疗的理想靶点，对它的阻断已经被证明可以有效减少前列腺平滑肌的收缩频率，同时改善膀胱的排空。对α1B-肾上腺素受体的阻断可以导致血管平滑肌舒张，动静脉扩张，外周阻力减少等症状，可能在某些病人身上引发副作用，诸如头晕和低血压。α1D-肾上腺素受体的激活能导致逼尿肌的活动过度，对其阻滞可以减少排空症状的发生，这已经在动物试验中得到了证实。理论上α1A和α1D-肾上腺素受体的联合抑制剂是控制良性前列腺增生非常有效的药物。因为它包含减少前列腺平滑肌收缩频率和抑制逼尿肌功能失调两项功能，此外又可避免α1B-肾上腺素受体阻滞所引起的心血管的副作用。第一代被开发利用，能够有效减缓良性前列腺增生症状的α受体阻断剂是酚苄明（Phenoxybenzamine）。酚苄明属β-卤代烷类不可逆的非选择性α1/α2受体阻断剂。能阻断前列腺中的α受体，使前列腺体纤维组织松弛，临床上用于治疗前列腺引起的非机械性尿道梗阻导致的排尿困难。酚苄明结构中含有β-氯乙胺结构，它在体内易于其他酶发生反应，故毒性和副作用较多。而且作为非选择性α受体阻断剂，它在阻滞α1受体的同时阻滞突触前α2受体，这样就促使去甲肾上腺素的释放，从而可引起心率和心肌收缩力的增加，造成不良反应。非选择性α1/α2受体阻断剂的应用被其多发的副作用所限制，包括：晕厥，体位性低血压，反射性心动过速，心律不齐等，这些副作用主要来源于对α2受体的阻断。为了减少这些副作用，针对α1受体具有高选择性的第二代α1-肾上腺素受体拮抗剂应运而生（如：哌唑嗪，特拉唑嗪，多沙唑嗪，阿夫唑嗪）。α1-肾上腺素受体可以缓解由交感神经引起的前列腺和尿道平滑肌的收缩，从动力学方面减轻尿道梗阻的症状。这些药物在有效缓解下尿路症状的同时减少了因血管扩张导致的副作用的产生。唑嗪类药物都具有喹唑啉的结构母核，是目前临床上治疗BPH及其引起的下尿路症状（LUTS）的常用药物。然而由于α1-肾上腺素受体的广泛分布和重要生理功能，使用α1-肾上腺素受体拮抗剂常会出现体位性低血压、头晕、无力等副作用。第三代α1-肾上腺素受体拮抗剂（坦洛新，西洛多辛）对在前列腺组织中分布较多的α1A-肾上腺素受体选择性更强。这些药物选择性作用于位于前列腺和膀胱的平滑肌细胞，而对于其他位置调节血压的α1-肾上腺素受体亚型的影响较小。因此，理论上这些药物可以在达到最佳疗效的同时出现最小的副作用。而开发出选择性高、副作用小的α1A-肾上腺素受体选择性拮抗剂无疑具有巨大的优势，为良性前列腺增生的治疗提供广阔的治疗空间。二芳基并[a,g]喹嗪类化合物在抗肿瘤、抗病原微生物、抗炎症及中枢神经系统调节等方面都显示出生物活性，其生物活性的多样性受到人们广泛关注。其中金国章院士等对6H-二苯并[a,g]喹嗪类生物碱的药理作用进行了系统的研究，证实四氢小檗碱是脑内D1和D2受体阻滞剂，并对D1受体显示出一定的选择性。金国章等还考察了四氢原小檗碱同类物对肾上腺素受体和5-羟色氨（5-HT）受体的拮抗活性；并发现该类化合物能拮抗α1-肾上腺素受体和抑制细胞内Ca2+流，但不具有亚型选择性。因此继续进行改造此类化合物，开发出具有更好α1A-肾上腺素受体拮抗活性的化合物，或者开发出更好选择性的α1A-肾上腺素受体受体拮抗剂，对良性前列腺增生的治疗提供有益的帮助。本专利技术提供了一类结构新颖的芳基[a]吲哚[2,3-g]并喹嗪类化合物的合成及其用途，这类结构的化合物中的一部分表现出了对α1A-肾上腺素受体具有良好的拮抗活性和选择性，溶解性好，可应用于制备治疗良性前列腺增生疾病药物领域。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供由通式（I）表示的一类芳本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类由通式（I）表示的芳基[a]吲哚[2,3‑g]并喹嗪类化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物，通式（I）其中，A环为取代或未取代的苯环或者取代或未取代的含有1~4个选自氧、硫和氮中的杂原子的C5‑C12的芳香杂环，其中所述的取代的苯环或取代的芳香杂环，每个环上包括1～3个取代基；其中，所述取代的苯环或取代的芳香杂环上的取代基为氢、氢的同位素、卤素、未取代或由1‑3个卤素取代的C1‑C12直链或支链的烷基、未取代或由1‑3个卤素或苯基取代的C1‑C12直链或支链的烷氧基、未取代或由1‑3个卤素取代的C2‑C12直链或支链的不饱和烃基、未取代或由1‑3个卤素取代的C3‑C6环烷基、由C1‑C6烷氧基取代的C1‑C6直链或支链的烷基、由C3‑C6环烷基取代的C1‑C6直链或支链的烷基、羟基、氰基、硝基、C1‑C6直链或支链的羟烷基、巯基、‑NR10R11、‑NCOR10R11、‑SR10、‑SO2R10、‑SO2NR10R11、‑COR10、‑CONR10R11、或‑OCOR10；或者，所述取代的苯环或取代的芳香杂环上任意两个取代基可以与其相邻的碳原子或杂原子一起连接成含有1至3个选自N、O和S中的杂原子的5‑7元杂环，所述5‑7元杂环非必须地被选自如下基团的取代基所取代：氢、氢的同位素、卤素、未取代或由1‑3个卤素取代的C1‑C6直链或支链的烷基、未取代或由1‑3个卤素取代的C1‑C6直链或支链的烷氧基、或羟基；R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、氢的同位素、卤素、未取代或由1‑3个卤素取代的C1‑C12直链或支链的烷基、未取代或者由1‑3个卤素或苯基取代的C1‑C12直链或支链的烷氧基、未取代或由1‑3个卤素取代的C3‑C6环 烷基、由C1‑C6烷氧基取代的C1‑C6直链或支链的烷基、由C3‑C6环烷基取代的C1‑C6直链或支链的烷基、羟基、氰基、硝基、C1‑C6直链或支链的羟烷基、羧基、巯基、‑NR10R11、‑NCOR10R11、‑SO2R10、‑SO2NR10R11、或‑OCOR10；或者，R1、R2、R3和R4中任意两个取代基可以与其相邻的碳原子或杂原子一起连接成含有1至3个选自N、O和S中的杂原子的5‑7元杂环，所述5‑7元杂环非必须地被选自如下基团的取代基所取代：氢、氢的同位素、卤素、未取代或由1‑3个卤素取代的C1‑C6直链或支链的烷基、未取代或由1‑3个卤素取代的C1‑C6直链或支链的烷氧基、羟基；R5、R6、R7和R9各自独立地为氢、氢的同位素、卤素、氨基、羟基、氧代基团、羟甲基、未取代或由1‑3个卤素取代的C1‑C6直链或支链的烷基、未取代或由1‑3个卤素取代的C1‑C6直链或支链的烷氧基、未取代或由1‑3个卤素取代的C3‑C12环烷基、未取代或由1‑3个卤素取代的C1‑C6直链或支链的烷酰基；未取代或由1‑3个卤素、C1～C4直链或支链烷基、或羟基取代的苯基；R8为氢、氢的同位素、卤素、氨基、羟基、氧代基团、羟甲基、未取代或由1‑3个卤素取代的C1‑C6直链或支链的烷基、未取代或由1‑3个卤素取代的C1‑C6直链或支链的烷氧基、未取代或由1‑3个卤素取代的C3‑C12环烷基、未取代或由1‑3个卤素取代的C1‑C6直链或支链的烷酰基；或者，未取代或由1‑3个卤素、C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链烷氧基、C1～C4直链或支链烷基取代的氨基、或羟基取代的苯基；R10和R11自独立地为氢、氢的同位素、卤素、未取代或由1‑3个卤素取代的C1‑C6直链或支链的烷基、或者未取代或由1‑3个卤素取代的C3‑C6环烷基；所述的卤素为氟、氯、溴或碘。FDA00002149557300011.jpg...

【技术特征摘要】
1.一类由通式(I)表示的芳基[a]吲哚[2,3-g]并喹嗪类化合物或其药学上可接受的盐，所述A环为取代或未取代的如下基团：苯环、吡咯、呋喃、噻吩、吲哚或吡啶；在所述A环被取代的情况下，其取代基为氢、卤素、未取代或由1-3个卤素取代的C1-C4直链或支链的烷基、未取代或者由1-3个卤素或苯基取代的C1-C4直链或支链的烷氧基、由C3-C4环烷基取代的C1-C4直链或支链的烷基、羟基、-OCOR10、-NCOR10R11、-SO2R10或-SO2NR10R11；或者，所述A环上任意两个取代基可以与其相邻的碳原子一起连接成含有2个O原子的5元杂环；R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、卤素、未取代或者由1-3个卤素或苯基取代的C1-C4直链或支链的烷氧基、羟基或-OCOR10；R5、R6、R7和R9各自独立地为氢或C1-C3直链或支链的烷基；R8为氢或未取代或由1-3个卤素取代的C1-C4直链或支链的烷基、未取代或由1-3个卤素取代的C3-C6环烷基；未取代或由1-3个卤素、C1～C4直链或支链烷氧基或二甲基氨基取代的苯基；R10和R11各自独立地为氢或C1-C3直链或支链的烷基；所述的卤素为氟或氯，以及，其中，所述化合物不为2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述A环为取代或未取代的如下基团：苯环、吡咯、噻吩、吲哚或吡啶；在所述A环被取代的情况下，其取代基为氢、卤素、羟基、未取代或由1-3个卤素取代的C1-C4直链或支链的烷基、未取代或者由1-3个卤素或苯基取代的C1-C4直链或支链的烷氧基、-OCOR10、-NCOR10R11、-SO2R10或-SO2NR10R11；或者，所述A环上任意两个取代基可以与其相邻的碳原子一起连接成含有2个O原子的5元杂环R10和R11各自独立地为氢或甲基；所述的卤素为氟或氯。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、卤素、未取代或者由1-3个卤素或苯基取代的C1-C4直链或支链的烷氧基或羟基；R5、R6、R7和R9各自独立地为氢或甲基；R8为氢或C1-C4直链或支链的烷基；所述的卤素为氟或氯。4....

【专利技术属性】
技术研发人员：柳红，谢欣，郭涤亮，李静，张逸，陈颖，孙海丰，栗增，蒋华良，陈凯先，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31