The invention discloses a two hydrogen isoindole derivatives and analogues of the preparation method, the method to type (VII) compounds as raw materials, the amino or hydroxyl protection, prepared formula (VI) with type compounds; (VI) compound as a raw material and lithium reagent, adding formylation reagent prepared by type (V) compounds; with the reducing agent (type V) reducing compound formyl hydroxyl, preparing type compounds; (IV) to type (IV) compounds were prepared by formula (I) compounds. The method of the invention uses cheap and easily obtained raw materials, after a few steps of simple reaction, can be used to prepare two hydrogen indole derivatives and the like, and has high yield and purity. At the same time, the method of the invention does not involve the use of heavy metals, eliminates the problem of heavy metal residue in the preparation route, and improves the safety of the final product as a medicine.
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及二氢异吲哚衍生物及其类似物的制备方法。
技术介绍
二氢异吲哚衍生物及其类似物广泛应用于医药、农药等领域，它可以作为许多药物的关键中间体。如专利CN102140100公开的一种高效抑制丙型肝炎病毒的多环化合物，其关键的一部分就是二氢异吲哚衍生物；CN101790518公开的1,3-二氢异吲哚衍生物，是HSP90抑制剂，并且可以用于制备治疗其中HSP90的抑制、调节或调控起作用的疾病的药物；CN00818254公开的具有药物活性的二氢异吲哚衍生物，是作为TNFa和磷酸二酯酶抑制剂，并可以用于治疗TNFa和磷酸二酯酶介导的疾病；US4400520公开的异吲哚衍生物，可以用于治疗风湿性关节炎、骨关节炎、椎关节强硬以及手术后、骨折、骨骼肌疼痛等。然而目前，文献和专利公开报道合成二氢异吲哚衍生物的方法较少，这些方法也难以适应于工业化大批量生产。例如：CN101790513报道了将异吲哚-1,3-二酮的衍生物用强的还原剂还原制备得到二氢异吲哚衍生物的方法，具体路线如下：该方法中所用的异吲哚-1,3-二酮衍生物无商业化产品，需经多步合成，价格...
【技术保护点】
一种式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于：它包括以下步骤：其中，A表示O或NH；当A表示O时，PG表示羟基保护基；当A表示NH时，PG表示氨基保护基；R1和R2独立地选自C1～C6的烷基；(1)以式(Ⅶ)化合物为原料，将氨基或羟基保护，制备得到式(Ⅵ)化合物；(2)以式(Ⅵ)化合物为原料与锂化试剂反应，再加入甲酰化试剂反应，制备得到式(Ⅴ)化合物；(3)用还原剂将式(Ⅴ)化合物的甲酰基还原为羟基，制备得到式(Ⅳ)化合物；(4)以式(Ⅳ)化合物为原料制备得到式(Ⅰ)化合物；所述羟基保护基为醚类羟基保护基或酯类羟基保护基，优选为甲氧基甲基；所述氨基保护基为烷基类氨基保护基、酰胺...
【技术特征摘要】
1.一种式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于：它包括以下步骤：其中，A表示O或NH；当A表示O时，PG表示羟基保护基；当A表示NH时，PG表示氨基保护基；R1和R2独立地选自C1～C6的烷基；(1)以式(Ⅶ)化合物为原料，将氨基或羟基保护，制备得到式(Ⅵ)化合物；(2)以式(Ⅵ)化合物为原料与锂化试剂反应，再加入甲酰化试剂反应，制备得到式(Ⅴ)化合物；(3)用还原剂将式(Ⅴ)化合物的甲酰基还原为羟基，制备得到式(Ⅳ)化合物；(4)以式(Ⅳ)化合物为原料制备得到式(Ⅰ)化合物；所述羟基保护基为醚类羟基保护基或酯类羟基保护基，优选为甲氧基甲基；所述氨基保护基为烷基类氨基保护基、酰胺类氨基保护基或亚胺类氨基保护基，优选为特戊酰基。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：R1选自C1、C2或C3的直链烷基。3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：R2选自亚甲基。4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述锂化试剂为正丁基锂、环己基锂、仲丁基锂或叔丁基锂；优选正丁基锂；所述甲酰化试剂为N,N-二甲基甲酰胺、甲酸乙酯或甲酸异丙酯；反应的温度为-100℃～50℃，优选-80℃～30℃，更优选-80℃～-30℃。5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于：步骤(3)中，所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾或氢化铝锂；反应的温度为-20℃～30℃，优选-10℃～15℃。6.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于：当A表示O时，所述步骤(4)包括以下步骤：其中，X表示Cl、Br、I、MsO或TsO；PGa表示氨基保护基；(4a-1)以式(Ⅳa)化合物为原料，反应制备得到式(...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈兴，王刚，罗建业，唐建，陈嘉昌，陈涛，杨佑喆，
申请(专利权)人：爱斯特成都生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51
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