氨基甲基哌啶类衍生物及其制备方法和药物用途技术

本发明专利技术属于制药领域，涉及通式(I)的氨基甲基哌啶衍生物或其盐类及其制备方法和所述化合物在制备治疗阿片受体介导的疾病的药物中的用途。本发明专利技术所述的化合物在体外实验中显示出对μ和δ阿片受体亲和活性和激动或拮抗功能活性，动物体内实验显示出中等强度的镇痛活性，本发明专利技术涉及的化合物可制备治疗阿片受体介导的疾病的药物，所述疾病不限于疼痛、胃肠道疾病和抑郁症以及瘙痒、成瘾等；本发明专利技术的化合物具有明显的治疗疼痛的潜在临床应用价值。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于制药领域，涉及具有通式(I)的氨基甲基哌啶衍生物或其盐类及其制备方法和所述化合物在制备治疗阿片受体介导的疾病的药物中的用途。
技术介绍
据资料显示，疼痛是多种疾病进程中所出现的常见症状。研究显示了阿片类镇痛药物在疼痛治疗中有着不可替代的作用；阿片类镇痛药可作用于体内μ、δ和κ三种阿片亚型受体，其中，强效型镇痛药，如吗啡、芬太尼等多为μ受体激动剂，但存在严重的呼吸抑制和成瘾性副作用，使其临床应用受到很多限制。近年有研究发现，虽然δ受体自身的活化不能产生强效镇痛的生理效应，但它对μ受体介导的生理效应存在着调节作用，可减少呼吸抑制和成瘾性等副作用的产生。因此，发展μ和δ受体双重作用配基已成为本领域寻找新型强效低毒镇痛药的一个重要研究方向。基于现有技术的现状，本申请的专利技术人拟提供新的氨基甲基哌啶衍生物或其盐类及其在制备治疗阿片受体介导的疾病的药物中的用途。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供新的氨基甲基哌啶衍生物或其盐类及其制备方法。本专利技术提供了式I的氨基甲基哌啶衍生物，或其药学上可接受的盐：其中，R1为H或CH3R2为H、C1-6烷基、环烷基、链烯基、芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基或杂芳基C1-6烷基；R3为H,卤素及C1-6烷氧基。本专利技术所涉及的化合物其药学上可接受的盐类，可以是与无机酸或有机酸形成的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或磷酸氢盐、乙酸盐、苯甲酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐，优选盐酸盐。本专利技术中，除非另有说明，在本说明书中和权利要求书中使用的以下术语具有以下的指定含义：各种含烃部分的碳原子数含量由前缀表示，标示出该部分中碳原子的最小数和最大数，即前缀Ci-j表示整数“i”至整数“j”个碳原子的部分，包括端点。因此，例如，C1-6烷基指1至6个碳原子的羰基，包括1个和6个碳原子。“独立”选择的取代基指其中所述取代基可以是不同的取代基。因此，指定数目的碳原子(例如C1-7)应独立地指烷基或环烷基部分中的碳原子数或指其中烷基作为其前缀词根出现的较大取代基的烷基部分。术语“烷基”、表示具有1-8个碳原子或在此范围内任何数目的直链和支链的基团，但是对单独基团例如“丙基”则只包括直链基团，支链异构体例如“异丙基”将明确表示。烷基可以任意被一个、两个或三个选自下组的取代基所取代：卤素、芳基、杂芳基。代表性的例子包括但不限于：二氟甲基、2-氟乙基、3-氟丙基、4-氟丁基、3-氰基丁基，-CH＝CH-芳基等。术语“卤素”是氟、氯、溴和碘；用多个卤素取代的取代基以提供稳定的化合物的方式被取代。术语“链烯基”和“链炔基”指具有2-8个碳原子或在此范围内任何数目的直链和支链的基团，其中链烯基链在所述链上具有至少一个双键和链炔基链在所述链上具有至少一个三键。术语“环烷基”表示3-14个碳原子的饱和或部分饱和的、单环或多环烃环；这样的环包括但不限于环丙基、环丁基、环己基等。环烷基可任选被选自下组的一个、两个或三个取代基取代：卤素、芳基或杂芳基。或者，所述环烷基可稠合于苯环(苯并稠合的环烷基)5或6元杂芳基环形成杂芳基环稠和的环烷基。术语“杂环基”指5-7元的其中1-2元为N的非芳族环或5-7元的其中0、1或2元为氮和至多2元为氧或硫的非芳族环，其中任选地，所述环包含0-1个不饱和键，并且任选地当所述环具有6或7个成员时，它包含至多2个不饱和键；杂环基的实例包括但不限于吡咯啉基(包括2H-吡咯、2-吡咯啉基或3-吡咯啉基)、吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基和哌嗪基。术语“芳基”指不饱和的6个碳原子的芳族单环或指不饱和的10-14个碳原子的芳族多环；这样芳基环的实例包括但不限于苯基、萘基、或蒽基。术语“杂芳基”指其中所述环由碳原子组成并具有至少一个杂原子成员的5或6元的芳族环。合适的杂原子包括氮、硫或氧。杂芳基的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基；稠合的杂芳基包括吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基或喹唑啉基。术语“芳基烷基”指用芳基取代的烷基(例如苄基、苯乙基)。类似地，术语“芳烷氧基”指用芳基取代的烷氧基(例如苄氧基)。本专利技术中，式I化合物可通过如下述的通用合成路线制备：通用合成路线ⅠReagentandconditions:(a)(Boc)2O,NaOH,THF,H2O；(b)N-methyl-N-methylenemethanaminium,MeCNrt；(c)3-Bromoanisole,Mg,THF,reflux；(d)Ethylethtate,HCl,rt(e)DMFK2CO380℃(f)BBr3,DCM,-40℃。其中，包括：步骤(1)：制备N-Boc-4-哌啶酮2于反应瓶中加入4-哌啶酮盐酸盐，溶于水和THF中，加入氢氧化钠，室温搅拌过夜，反应完全后，加入乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩干后得白色粘稠固体(产率91％)；步骤(2)：制备2-((甲基(苯甲基)氨基)甲基)-N-Boc-4-哌啶酮3在装有磁力搅拌子的单口烧瓶中加入1-Boc-4-哌啶酮和乙腈，冰浴下搅拌至反应体系温度低于0℃，向体系中加入N,N-二甲基氯烯亚胺，低温搅拌过夜，反应结束后直接将反应中的溶剂旋干得到油状物，通过乙酸乙酯—水体系萃取油状物，乙酸乙酯层用水洗3次,饱和食盐水洗1次,无水硫酸钠干燥，旋干得棕黄色油状物；步骤(3)：于干燥的带回流冷凝管以及恒压滴液漏斗的三口瓶中，加入镁屑,单质碘，氩气置换后用注射器加入干燥THF，向恒压滴液漏斗中加入干燥THF和间溴苯甲醚，向反应中滴加几滴间溴苯甲醚THF溶液后，加热至回流，待反应液褪色后，继续滴加溴苯甲醚THF溶液，滴加完全后，继续反应1小时后，镁屑溶解完全，反应液呈灰黑色；将反应液冷却至40℃，慢滴加化合物3溶于无水THF的溶液，滴加完后继续反应3小时，反应结束，冰浴冷却条件下，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，再加入水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗后用无水本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的氨基甲基哌啶衍生物，或其药学上可接受的盐：其中，R1为H或CH3R2为H、C1‑6烷基、环烷基、链烯基、芳基C1‑6烷基、杂环基C1‑6烷基或杂芳基C1‑6烷基；R3为H,卤素及C1‑6烷氧基。

【技术特征摘要】
1.式I的氨基甲基哌啶衍生物，或其药学上可接受的盐：
其中，
R1为H或CH3R2为H、C1-6烷基、环烷基、链烯基、芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基或杂芳基
C1-6烷基；
R3为H,卤素及C1-6烷氧基。
2.按权利要求1所述氨基甲基哌啶衍生物，或其药学上可接受的盐：其特
征在于，其药学上可接受的盐，是与无机酸或有机酸形成的盐，包括盐酸盐、氢
溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或磷酸氢盐、乙酸盐、苯甲酸盐、
酒石酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：付伟，刘景根，沈庆，李炜，徐学军，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：上海;31