1‑哌啶‑4‑基‑1,3‑二氢‑咪唑[4,5‑b]吡啶‑2‑酮的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种1‑哌啶‑4‑基‑1,3‑二氢‑咪唑[4,5‑b]吡啶‑2‑酮的合成方法。以4‑哌啶酮盐酸盐为起始原料，依次经反应生成N‑叔丁氧羰基‑4‑哌啶酮、4‑氨基‑1‑叔丁氧羰基哌啶，最后由2‑(4‑氨基)哌啶基‑3‑吡啶羧酸与叠氮试剂经库尔提斯重排反应（Curtius重排反应）得式V化合物1‑哌啶‑4‑基‑1,3‑二氢‑咪唑[4,5‑b]吡啶‑2‑酮，该合成方法低成本、易操作、安全、绿色、产率高。可用于工业扩大生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种医药中间体的合成方法，具体涉及一种1-哌啶-4-基-1,3-二氢-咪唑[4,5-b]吡啶-2-酮的合成方法。
技术介绍
1-哌啶-4-基-1,3-二氢-咪唑[4,5-b]吡啶-2-酮及其衍生物是一类非常重要的医药中间体,因其被广泛用于合成治疗多种疾病的活性药物分子而广受关注(WO2011021678，WO2012061337，WO2012135571)。如用于合成治疗炎症(如肺炎、肝炎、关节炎等)，免疫性疾病(如强直性脊椎炎、自身免疫性溶血性贫血、血小板减少等)，消耗性疾病(如过敏性肠症候群等)等各类疾病的药物。目前，关于1-哌啶-4-基-1,3-二氢-咪唑[4,5-b]吡啶-2-酮的合成文献报道并不多。文献中(JournalofMedicinalChemistry,1987,30,814-819；Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,2006,16,5052-5056)报道的主要方法是以2-氯-3-硝基吡啶为原料与4-氨基-N-哌啶甲酸乙酯发生取代反应得到4-(3-硝基吡啶-2-氨基)哌啶-1-甲酸乙酯(有文献报道需要在微波下反应)。再经过瑞尼镍氢化或者锌/盐酸还原得到4-(3-氨基吡啶-2-氨基)哌啶-1-甲酸乙酯，再与羰基化试剂(如光气，尿素，羰基二咪唑等)反应得到关环产物，最后氢氧化钠水解脱保护得到1-哌啶-4-基-1,3-二氢-咪唑[4,5-b]吡啶-2-酮。这类方法收率低，且反应条件苛刻，工业放大生产难度大，成本高，产生三废多，不宜在工厂进行生产放大。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷，提供一种1-哌啶-4-基-1,3-二氢-咪唑[4,5-b]吡啶-2-酮的合成方法，该合成方法低成本、易操作、安全、绿色、产率高。为解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案是：式V：1-哌啶-4-基-1,3-二氢-咪唑[4,5-b]吡啶-2-酮的合成方法，该方法包括步骤：(1)使式Ⅰ的化合物，即4-哌啶酮盐酸盐与二碳酸二叔丁酯反应以形成式Ⅱ化合物；(2)将式Ⅱ化合物，即N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮还原胺化得式Ⅲ化合物；(3)将式Ⅲ化合物，即4-氨基-1-叔丁氧羰基哌啶与化合物A反应后酸化得式Ⅳ化合物；其中，化合物A中X选自F、Cl、Br、I；(4)将式Ⅳ化合物，即2-(4-氨基)哌啶基-3-吡啶羧酸与叠氮试剂经库尔提斯重排反应(Curtius重排反应)得式V化合物；优选的，步骤(1)还包括步骤：a1：将式Ⅰ化合物、碱A、溶剂A和二碳酸二叔丁酯加入反应容器中，室温搅拌反应；a2：a1反应完成后的反应体系分层后，依次萃取、洗涤，然后将有机层干燥、浓缩后得式Ⅱ化合物。进一步优选的，式Ⅰ化合物，即4-哌啶酮盐酸盐与碱A和碳酸二叔丁酯的摩尔比为1：1～3:1～3。优选的，步骤(2)还包括步骤：b1：惰性气体保护下，将步骤(1)得到的式Ⅱ化合物、溶剂B和氨的混合溶液及四异丙醇钛三种原料加入反应器中，室温搅拌至原料溶解；b2：在不超过30℃下，向b1的反应体系中分批加入还原剂A，添加完成后室温反应；b3：反应3-8h后，进一步优选4h，加入浓氨水终止反应，过滤，洗涤，浓缩得式Ⅲ化合物。进一步优选的，溶剂B和氨的混合溶液与N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的体积重量比((mL/g)为5～30：1，优选的，步骤(3)还包括步骤：c1：惰性气体保护下，将步骤(2)得到的式Ⅲ化合物、化合物A、碱B、碘化钾和溶剂C加入反应器中，加热反应；c2：反应完成后，将c1的反应体系冷却至室温，加酸调节PH＝4-5，有白色固体析出，然后过滤、洗涤、浓缩、干燥，得式Ⅳ化合物的粗品，将Ⅳ化合物的粗品用溶剂E重结晶，得式Ⅳ化合物。进一步优选的，式Ⅲ化合物，即4-氨基-1-叔丁氧羰基哌啶、化合物A、碱B和碘化钾的摩尔比为1:1～3:1～3:0.005～0.5。优选的，步骤(4)还包括步骤：d1：惰性气体保护下，将步骤(3)得到的式Ⅳ化合物与叠氮试剂、碱C溶于溶剂D中，回流4-8h，进一步优选5h；d2：减压除去溶剂D，得式V化合物粗品，将式V化合物粗品用20％的醋酸水溶液洗涤:；d3：用溶剂F重结晶，得式V化合物。优选的，步骤(1)中溶剂A选自甲醇、乙醇、乙二醇、正丙醇、丙三醇、丙酮、丁酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、甲基乙基醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、1,3-二氧六环、1,4-二氧六环、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙腈、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、甲苯、二甲苯、水中的任意一种或多种的混合；所述碱A选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、N.N-二甲胺基吡啶、三乙烯二胺中的任意一种。优选的，步骤(2)中溶剂B选自甲醇、乙醇、乙腈、1,3-二氧六环、1,4-二氧六环、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚中的任意一种；还原剂A选自硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三甲氧基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化锂中的任意一种。优选的，步骤(3)中所述碱B选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、N.N-二甲胺基吡啶、三乙烯二胺中的任意一种；溶剂C选自丙酮、丁酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、甲基乙基醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、1,3-二氧六环、1,4-二氧六环、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙腈、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰三胺、甲苯、二甲苯、水中的任意一种或多种的混合，溶剂E选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、乙醚、异丙醚、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、水中的任意一种或多种混合。优选的，步骤(4)中叠氮试剂选自叠氮化钠、三甲基硅叠氮、叠氮二苯基磷酸酯中的任意一种；所述碱C选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、N.N-二甲胺基吡啶、三乙烯二胺中的任意一种；所述溶剂D选自丙酮、丁酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、甲基乙基醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、1,3-二氧六环、1,4-二氧六环、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙腈、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰三胺、甲苯、二甲苯的任意一种或多种的混合；所述溶剂F选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、乙醚、异丙醚、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、水中的任意一种或多种混合。优选的，步骤(1)所述式Ⅰ的化合物与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1～3；步骤(3)中式Ⅲ化合物与化合物A的摩尔比为1:1～3。本专利技术中，惰性气体选自氮气、氦气、氖气、氩气等常用性质不活泼的保护气体；本专利技术中室温指常压下，20-40℃的温度，优选为25-30℃。本专利技术所达到的有益效果：本专利技术所述的1-哌啶-4-基-1,3-二氢-咪唑[4,5-b]吡啶-2-酮的合成方法所使用的原料价格低、成本低廉、容易得到，其通过利用叠氮二苯基磷酸酯实现库提斯重排从而得到关环产物，填补了该领域的空白。且本专利技术合成路线短、产率高、得到的产品化学纯度高，所有反应均不需特殊生产设备，无(极)低温操作，无氢化还原操作，所得中间体和最终产物都不需柱色谱纯化。本专利技术极大地降低了生产成本，便于工业放大生本文档来自技高网...

【技术保护点】
式V：1‑哌啶‑4‑基‑1,3‑二氢‑咪唑[4,5‑b]吡啶‑2‑酮的合成方法，该方法包括步骤：(1)使式Ⅰ的化合物与二碳酸二叔丁酯反应以形成式Ⅱ化合物；(2)将式Ⅱ化合物还原胺化得式Ⅲ化合物；(3)将式Ⅲ化合物与化合物A反应后酸化得式Ⅳ化合物；其中，化合物A中X选自F、Cl、Br、I；(4)将式Ⅳ化合物与叠氮试剂经库尔提斯重排反应(Curtius重排反应)得式V化合物；

【技术特征摘要】
1.式V：1-哌啶-4-基-1,3-二氢-咪唑[4,5-b]吡啶-2-酮的合成方法，该方法包括步骤：(1)使式Ⅰ的化合物与二碳酸二叔丁酯反应以形成式Ⅱ化合物；(2)将式Ⅱ化合物还原胺化得式Ⅲ化合物；(3)将式Ⅲ化合物与化合物A反应后酸化得式Ⅳ化合物；其中，化合物A中X选自F、Cl、Br、I；(4)将式Ⅳ化合物与叠氮试剂经库尔提斯重排反应(Curtius重排反应)得式V化合物；2.根据权利要求1所述的式V：1-哌啶-4-基-1,3-二氢-咪唑[4,5-b]吡啶-2-酮合成方法，步骤(1)还包括步骤：a1：将式Ⅰ化合物、碱A、溶剂A和二碳酸二叔丁酯加入反应容器中，室温搅拌反应；a2：a1反应完成后的反应体系分层后，依次萃取、洗涤，然后将有机层干燥、浓缩后得式Ⅱ化合物。3.根据权利要求1所述的式V：1-哌啶-4-基-1,3-二氢-咪唑[4,5-b]吡啶-2-酮合成方法，步骤(2)还包括步骤：b1：惰性气体保护下，将步骤(1)得到的式Ⅱ化合物、溶剂B和氨的混合溶液及四异丙醇钛三种原料加入反应器中，室温搅拌至原料溶解；b2：在不超过30℃下，向b1的反应体系中分批加入还原剂A，添加完成后室温反应；b3：反应3-8h后加入浓氨水终止反应，过滤，洗涤，浓缩得式Ⅲ化合物。4.根据权利要求1所述的式V：1-哌啶-4-基-1,3-二氢-咪唑[4,5-b]吡啶-2-酮合成方法，步骤(3)还包括步骤：c1：惰性气体保护下，将步骤(2)得到的式Ⅲ化合物、化合物A、碱B、碘化钾和溶剂C加入反应器中，加热反应；c2：反应完成后，将c1的反应体系冷却至室温，加酸调节PH＝4-5，有白色固体析出，然后过滤、洗涤、浓缩、干燥，得式Ⅳ化合物的粗品，将Ⅳ化合物的粗品用溶剂E重结晶，得式Ⅳ化合物。5.根据权利要求1所述的式V：1-哌啶-4-基-1,3-二氢-咪唑[4,5-b]吡啶-2-酮合成方法，步骤(4)还包括步骤：d1：惰性气体保护下，将步骤(3)得到的式Ⅳ化合物与叠氮试剂、碱C溶于溶剂D中，回流4-8h；d2：减压除去溶剂D，得式V化合物粗品，将式V化合物粗品用20％的醋酸水溶液洗涤:；d3：用溶剂F重结晶，得式V化合物。6.根据权利要求2所述的式V：1-哌啶-4-基-1,3-二氢-咪唑[4,5-b]吡啶-2-酮合成方法，步骤(1)中溶剂A选自甲醇、乙醇、乙二醇、正丙醇、丙三醇、丙酮、丁酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、甲基乙基醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、1,3-二氧六环、1,4-二氧六环、乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：茅仲平，马东旭，葛永辉，魏华，许崇杰，
申请(专利权)人：苏州汉德创宏生化科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32