一种制造技术

本发明专利技术公开了一种6‑

【技术实现步骤摘要】
一种6
‑
溴吡唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑3‑
羧酸及其制备方法


[0001]本专利技术涉及一种6‑
溴吡唑并
[1,5
‑
a]吡啶
‑3‑
羧酸及其制备方法，属于药物中间体合成

。

技术介绍

[0002]6‑
溴吡唑并
[1,5
‑
a]吡啶
‑3‑
羧酸作为一种重要的化工或医药中间体，被广泛应用于合成治疗多种疾病的活性药物分子，例如用于合成治疗阿尔茨海默氏症
、
神经失调，癌症等药物
。
[0003]目前，6‑
溴吡唑并
[1,5
‑
a]吡啶
‑3‑
羧酸的合成工艺鲜有报道
。
[0004]现有的工艺制备的6‑
溴吡唑并
[1,5
‑
a]吡啶
‑3‑
羧酸的总收率低于
<10
％，而且纯化过程需要使用硅胶柱，导致不利于进行放大生产
。
[0005]因此，本申请提供一种6‑
溴吡唑并
[1,5
‑
a]吡啶
‑3‑
羧酸及其制备方法
。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种6‑
溴吡唑并
[1,5
‑
a]吡啶
‑3‑
羧酸及其制备方法，能够降低6‑
溴吡唑并
[1,5
‑
a]吡啶
‑3‑
羧酸的制备成本，提高制备效率和生产率
。
[0007]为达到上述目的，本专利技术是采用下述技术方案实现的：
[0008]一方面，本专利技术提供一种6‑
溴吡唑并
[1,5
‑
a]吡啶
‑3‑
羧酸的制备方法，包括以下步骤：
[0009]以
(
甲磺酰基
)
氧基氨基甲酸叔丁酯为原料，经过脱
Boc
反应
、
成环反应
、
皂化反应和酸化反应获得6‑
溴吡唑并
[1,5
‑
a]吡啶
‑3‑
羧酸
。
[0010]进一步的，所述脱
Boc
反应包括：
[0011]将
(
甲磺酰基
)
氧基氨基甲酸叔丁酯加入有机酸中反应后，将反应液依次淬灭，过滤以及洗涤，获得羟胺
‑
O
‑
磺酸
。
[0012]进一步的，所述脱
Boc
反应过程中：
[0013]反应温度为0‑
20℃
；
[0014]一个优选的实施例中，所述脱
Boc
反应过程中：反应时间大于
3h
；
[0015]一个优选的实施例中，所述脱
Boc
反应过程中：反应时间为3～
5h
；
[0016]一个优选的实施例中，所述脱
Boc
反应过程中：有机酸为三氟乙酸；
[0017]一个优选的实施例中，所述脱
Boc
反应过程中：有机酸和
(
甲磺酰基
)
氧基氨基甲酸叔丁酯的体积质量比为
(3
～
5):1mL/g
[0018]进一步的，所述成环反应包括：
[0019]步骤
a
将脱
Boc
反应后的反应物与3‑
溴吡啶混合并加入四氢呋喃溶剂，反应生成1‑
氨基
‑3‑
溴吡啶磺酸盐；
[0020]步骤
b
将1‑
氨基
‑3‑
溴吡啶磺酸盐与丙炔酸乙酯混合并加入有机碱，成环生成6‑
溴
吡唑并
[1,5
‑
a]吡啶
‑3‑
羧酸乙酯
。
[0021]一个优选的实施例中，所述成环反应还包括纯化步骤：将步骤
b
获得的反应物依次冷水淬灭，过滤，洗涤，结晶，干燥，获得6‑
溴吡唑并
[1,5
‑
a]吡啶
‑3‑
羧酸乙酯
。
[0022]进一步的，所述成环反应过程中：
[0023]步骤
a
的反应温度为
15
～
20℃
；
[0024]一个优选的实施例中，成环反应过程中：步骤
a
的反应时间大于
2h
；
[0025]一个优选的实施例中，成环反应过程中：步骤
a
的反应时间为2～
4h
；
[0026]一个优选的实施例中，成环反应过程中：步骤
b
的反应温度为
‑
70
～
‑
50℃
；
[0027]一个优选的实施例中，成环反应过程中：步骤
b
的反应时间大于
12h
；
[0028]一个优选的实施例中，成环反应过程中：步骤
b
的反应时间为
12
～
16h
；
[0029]一个优选的实施例中，成环反应过程中：3‑
溴吡啶和羟胺
‑
O
‑
磺酸体积质量比为
(1
～
1.2):1mL/g
；
[0030]一个优选的实施例中，成环反应过程中：有机碱为双三甲基硅基胺基锂或双三甲基硅基胺基钠的四氢呋喃溶液；
[0031]一个优选的实施例中，成环反应过程中：有机碱的浓度为
1mol/L
；
[0032]一个优选的实施例中，成环反应过程中：有机碱和羟胺
‑
O
‑
磺酸的摩尔比值为2～3；
[0033]一个优选的实施例中，成环反应过程中：丙炔酸乙酯和羟胺
‑
O
‑
磺酸体积质量比为
(1.1
～
1.5):1mL/g
；
[0034]一个优选的实施例中，成环反应过程中：四氢呋喃和羟胺
‑
O
‑
磺酸体积质量比为
(10
～
15):1mL/g。
[0035]进一步的，所述皂化反应包括：
[0036]将成环反应获得的6‑
溴吡唑并
[1,5
‑
a]吡啶
‑3‑
羧酸乙酯和乙醇加入反应容器中后，在氮气保护下本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种6‑
溴吡唑并
[1,5
‑
a]
吡啶
‑3‑
羧酸的制备方法，其特征是，包括以下步骤：以
(
甲磺酰基
)
氧基氨基甲酸叔丁酯为原料，经过脱
Boc
反应
、
成环反应
、
皂化反应和酸化反应获得6‑
溴吡唑并
[1,5
‑
a]
吡啶
‑3‑
羧酸
。2.
根据权利要求1所述的6‑
溴吡唑并
[1,5
‑
a]
吡啶
‑3‑
羧酸的制备方法，其特征是，所述脱
Boc
反应包括：将
(
甲磺酰基
)
氧基氨基甲酸叔丁酯加入有机酸中反应后，将反应液依次淬灭，过滤以及洗涤，获得羟胺
‑
O
‑
磺酸
。3.
根据权利要求2所述的6‑
溴吡唑并
[1,5
‑
a]
吡啶
‑3‑
羧酸的制备方法，其特征是，所述脱
Boc
反应过程中：反应温度为0‑
20℃
；和
/
或，反应时间大于
3h
；和
/
或，有机酸为三氟乙酸；和
/
或，有机酸和
(
甲磺酰基
)
氧基氨基甲酸叔丁酯的体积质量比为
(3
～
5):1mL/g。4.
根据权利要求1所述的6‑
溴吡唑并
[1,5
‑
a]
吡啶
‑3‑
羧酸的制备方法，其特征是，所述成环反应包括：步骤
a
将脱
Boc
反应后的反应物与3‑
溴吡啶混合并加入四氢呋喃溶剂，反应生成1‑
氨基
‑3‑
溴吡啶磺酸盐；步骤
b
将1‑
氨基
‑3‑
溴吡啶磺酸盐与丙炔酸乙酯混合并加入有机碱，成环生成6‑
溴吡唑并
[1,5
‑
a]
吡啶
‑3‑
羧酸乙酯
。5.
根据权利要求4所述的6‑
溴吡唑并
[1,5
‑
a]
吡啶
‑3‑
羧酸的制备方法，其特征是，所述成环反应过程中：步骤
a
的反应温度为
15
～
20℃
；和
/
或，步骤
a
反应时间大于
2h
；和
/
或，步骤
b
的反应温度为
‑
70
～
‑
50℃
；和
/
或，步骤
b
的反应时间大于
12h
；和
/
或，3‑
溴吡啶和羟胺
‑
O
‑
磺酸体积质量比为
(1
～
1.2):1mL/g
；和
/
或，有机碱为双三甲基硅基胺基锂或双三甲基硅基胺基钠的四氢呋喃溶液；和
...

【专利技术属性】
技术研发人员：茅仲平，谭进，
申请(专利权)人：苏州汉德创宏生化科技有限公司，
类型：发明
国别省市：