一种制造技术

本发明专利技术提供一种

【技术实现步骤摘要】
一种
β
‑
卡波林类化合物及其制备方法与抗阿尔兹海默病的应用


[0001]本专利技术属于有机化合物合成与医药应用
，具体涉及一种
β
‑
卡波类化合物及其制备方法与抗阿尔兹海默病的应用
。

技术介绍

[0002]阿尔茨海默病
(Alzheimer's disease
，
AD)
是一种神经退行性疾病，也是老年人群中痴呆和死亡的最常见原因，其主要临床症状与记忆和语言等重要认知功能的丧失有关
。
最近，随着老龄化社会的加剧
,
有越来越多的
AD
患者给家庭带来严重的精神和经济负担
。
由于
AD
的发病机制复杂，各种危险因素相互联系
、
相互影响，形成疾病网络
。
导致单靶点药物的开发屡屡受挫，虽然，目前已被
FDA
批准用于治疗
AD
的药物如多奈哌齐
、
利斯的明
、
加兰他敏等能有效缓解
AD
，但未能治愈
。
这些药物失败的原因之一是，这些单靶点定向药物可能不适合治疗发病机制复杂的
AD。
因此，开发针对
AD
的多靶点药物
(MTLDs)
可能是提供疾病治疗或延缓疾病进展的更有效途径
。
[0003]AD
发病主要病理特征包括：胆碱能系统紊乱
、tau
过度磷酸化
、
β
‑
淀粉样蛋白
(A
β
)
聚集
、
神经炎症和氧化应激损伤等
。
其中
Tau
的病理变化是
AD
的一个重要机制
。
特别是，由
tau
蛋白过度磷酸化形成的神经纤维缠结
(NFTs)
是
AD
的标志之一，因此，防止
tau
过度磷酸化和清除病理性
tau
是治疗
AD
的必要手段之一
。
有研究表明，糖原合成酶
‑
3(GSK
‑3β
)
可以通过磷酸化
tau
蛋白来促进纤维缠结的形成，是
tau
的病理发展过程中的关键限速酶，然而双底物特异性酪氨酸磷酸化调节激酶
A(DYRK1A)
对
Tau
特定残基的磷酸化是
GSK3
β
后续作用的先决条件
。
因此，干预
Tau
过度磷酸化过程中的这两个关键激酶可能减少
NFTs
抑制
Tau
病理的有效策略
。
[0004]另外，目前针对中枢神经系统疾病的药物研发成功率很低，其中最主要的问题之一就是药物如何有效地通过血脑屏障
(blood
‑
brainbarrier
，
BBB)
，
BBB
通过调节物质进出大脑的运输，精确地控制着大脑微环境和神经活动，几乎阻挡了所有的大分子药物及绝大部分的小分子药物
。
因此根据血脑屏障的结构特点改善药物穿越血脑屏障的能力，变得越来越重要
。

技术实现思路

[0005]专利技术目的：本专利技术提供一种
β
‑
卡波林类化合物及其制备方法与抗阿尔兹海默病的应用，其目的在于提供一种具有
GSK
‑3β
/DYRK1A
双重抑制活性的
β
‑
卡波林衍生物，提供所述新型
β
‑
卡波林类化合物的制备方法，同时还指出
β
‑
卡波林类衍生物在制备治疗阿尔兹海默病药物中的应用
。
[0006]技术方案：
[0007]本专利技术第一方面提出一种
β
‑
卡波林类化合物或其药学上可接受的盐，所述的衍生物结构通式如式
I
所示：
[0008][0009]中：
n
＝
0、1、2、3
；
R1为
β
‑
卡波林母核1位的侧链末端苯环上的取代基，
R1选自
:H、CH3、OCH3、F、CF3、2,4
‑
di
‑
F、3,4
‑
di
‑
F
或者
3,5
‑
di
‑
F
；
R2为
β
‑
卡波林母核上6位取代基，
R2选自
:H、F
；
R3为
β
‑
卡波林母核上7位取代基，
R3选自
:H、OCH3。
[0010]本专利技术第二方面提出下列化合物或其在药学上可接受的盐，选自：
[0011][0012][0013]本专利技术第三方面提出一种所述化合物的制备方法，化合物的制备方法包括以下步骤：
[0014](1)
将化合物1和吡啶溶于四氢呋喃中，冰浴条件下滴加酰氯，反应得到化合物
2a
‑
2c
；
[0015](2)
将化合物1溶于
N,N
‑
二甲基甲酰胺中，室温条件加入酸
、HATU
和
DIPEA
，反应得到化合物
2d
‑
2w
；
[0016](3)
将化合物
2a
‑
2w
溶于无水1，4‑
二氧六环中，加入联硼频那醇酯
、
乙酸钾和
[1,1
‑
双
(
二苯基磷
)
二茂铁
]二氯化钯，并在
N2保护条件下在
90℃
回流
12
小时，反应得到化合物
3a
‑
3w
；
[0017](4)
将化合物
3a
‑
3w
溶于1，4‑
二氧六环
/
水＝
(5
；
1)
的溶液中，加入碳酸铯
、
不同取代的硝基苯和二
(
三苯基磷
)
氯化钯，并在
N2保护条件下在
95℃
回流
10
小时，反应得到化合物
4a
‑
4y
；
[0018](5)
将化合物
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种
β
‑
卡波林类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的衍生物结构通式如式
I
所示：中：
n
＝
0、1、2、3
；
R1为
β
‑
卡波林母核1位的侧链末端苯环上的取代基，
R1选自
:H、CH3、OCH3、F、CF3、2,4
‑
di
‑
F、3,4
‑
di
‑
F
或者
3,5
‑
di
‑
F
；
R2为
β
‑
卡波林母核上6位取代基，
R2选自
:H、F
；
R3为
β
‑
卡波林母核上7位取代基，
R3选自
:H、OCH3。2.
下列化合物或其在药学上可接受的盐，选自：
3.
一种如权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于，化合物的制备方法包括以下步骤：
(1)
将化合物1和吡啶溶于四氢呋喃中，冰浴条件下滴加酰氯，反应得到化合物
2a
‑
2c
；
(2)
将化合物1溶于
N,N
‑
二甲基甲酰胺中，室温条件加入酸
、HATU
和
DIPEA
，反应得到化合物
2d
‑
2w
；
(3)
将化合物
2a
‑
2w
溶于无水1，4‑
二氧六环中，加入联硼频那醇酯
、
乙酸钾和
[1,1
‑
双
(
二苯基磷
)
二茂铁
]
二氯化钯，并在
N2保护条件下在
90℃
回流
12
小时，反应得到化合物
3a
‑
3w
；
(4)
将化合物
3a
‑
3w
溶于1，4‑
二氧六环
/
水＝
(5
；
1)
的溶液中，加入碳酸铯
、
不同取代的
硝基苯和二
(
三苯基磷
)
氯化钯，并在
N2保护条件下在
95℃
回流
10
小时，反应得到化合物
4a
‑
4y
；
(5)
将化合物
4a
‑
4y
溶解于邻二氯苯中，加入三苯基膦，并在
N2保护条件下在
185℃
回流6小时，得到目标化合物
ZLQH
‑
1、ZLQH
‑
2、ZLQH
‑
3、ZLQH
‑
4、ZLQH
‑
5、ZLQH
‑
6、ZLQH
‑
7、ZLQH
‑
8、ZLQH
‑
9、ZLQH
‑
10、ZLQH
‑
11、ZLQH
‑
12、ZLQH
‑
13、ZLQH
‑
14、ZLQH
‑
15、ZLQH
‑
16、ZLQH...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵庆春，邱靖淞，刘文武，许子华，
申请(专利权)人：中国人民解放军北部战区总医院，
类型：发明
国别省市：