FGFR3制造技术

本发明专利技术提供了用于治疗系统性硬化症

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】FGFR3抑制剂化合物
[0001]背景
[0002]成纤维细胞生长因子
(FGF)
已经被认为是许多生理学过程
(
诸如在发育过程中的形态发生
、
纤维化和血管生成
)
的重要介质
。
成纤维细胞生长因子受体
(FGFR)
家族由五个成员组成，其中四个
(FGFR 1
‑
4)
是由细胞外免疫球蛋白
(Ig)
‑
样结构域
、
疏水跨膜区域和含有酪氨酸激酶结构域的细胞质部分组成的糖蛋白
。FGF
结合导致
FGFR
二聚化
、
接着是受体自磷酸化以及下游信号传递途径的活化
。
受体活化足以募集和活化特定的下游信号传递配偶体，它们参与诸如细胞生长
、
细胞代谢和细胞存活等多种过程的调节
。
因此，
FGF/FGFR
信号传递途径对肿瘤细胞增殖
、
迁移
、
侵袭和血管生成至关重要的的许多生物学过程具有多效性作用
。
[0003]概述
[0004]本文提供了下式的化合物：
[0005][0006]或其药学上可接受的盐，其中
A、X1、X2、X3、X4、Y、Y1、Y2、Y3、Y4、Z、Z1、R2和
R6如本文中定义
。
[0007]本文提供了下式的化合物：
[0008][0009]或其药学上可接受的盐，其中
A、X1、X2、Y、Y1、Y2、Z、Z1、R2、R3、R4、R5、R6和
R9如本文中定义
。
[0010]本文提供了下式的化合物：
[0011][0012]或其药学上可接受的盐，其中
A、X1、X2、Y、Y1、Y2、Z
’
、R2、R3、R4、R5和
R6如本文中定义
。
[0013]本文提供了药物组合物，其包含式
(I)、(II)、(IIA)
或
(III)
的化合物或其药学上可接受的盐
、
以及一种或多种药学上可接受的载体
、
稀释剂或赋形剂
。
[0014]本文提供了使用式
(I)、(II)、(IIA)
或
(III)
的化合物或其药学上可接受的盐
、
及其药物组合物治疗系统性硬化症
、
纤维化
、
肺纤维化
、
软骨发育不全
、
致死性发育不全
、
伴有发育迟缓和黑棘皮病的重度软骨发育不全
(SADDAN)、muenke
综合征或增殖性障碍诸如癌症
、
特别是治疗
FGFR3
‑
相关的癌症的方法
。
所述方法包括向有需要的患者施用有效量的式
(I)、(II)、(IIA)
或
(III)
的化合物或其药学上可接受的盐
。
[0015]本文提供了用在疗法中的式
(I)、(II)、(IIA)
或
(III)
的化合物或其药学上可接受的盐
。
本文进一步提供了用于治疗系统性硬化症
、
纤维化
、
肺纤维化
、
软骨发育不全
、
致死性发育不全
、
伴有发育迟缓和黑棘皮病的重度软骨发育不全
(SADDAN)、muenke
综合征或癌症
、
特别是用于治疗
FGFR3
‑
相关的癌症的式
(I)、(II)、(IIA)
或
(III)
的化合物或其药学上可接受的盐
。
还提供了式
(I)、(II)、(IIA)
或
(III)
的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗系统性硬化症
、
纤维化
、
肺纤维化
、
软骨发育不全
、
致死性发育不全
、
伴有发育迟缓和黑棘皮病的重度软骨发育不全
(SADDAN)、muenke
综合征或癌症
、
特别是用于治疗
FGFR3
‑
相关的癌症
。
[0016]描述
[0017]本文提供了据信具有用于治疗系统性硬化症
、
纤维化
、
肺纤维化
、
软骨发育不全
、
致死性发育不全
、
伴有发育迟缓和黑棘皮病的重度软骨发育不全
(SADDAN)、muenke
综合征
、
增殖性障碍诸如癌症和特别是用于治疗
FGFR3
‑
相关的癌症的临床应用的化合物
。
[0018]与某些先前已知的
FGFR
抑制剂相比，本文提供的某些化合物具有优异的
FGFR3
效能
。
与某些先前已知的
FGFR
抑制剂相比，本文提供的某些化合物对
FGFR3
具有优于
FGFR1
的选择性，从而降低由
FGFR1
抑制引起的潜在剂量限制毒性
(
例如高磷血症
)。
[0019]本文提供的化合物具有式：
[0020][0021]其中
[0022]A
是吡唑
、
三唑
、
噻二唑或噁二唑，其被
R1和
R
1A
取代；
[0023]R1是氢或
C1‑
C3烷基；
[0024]R
1A
是氢
、
卤素
、CN
或任选地被一个或多个取代基取代的
C1‑
C3烷基，所述取代基独立地选自卤素
、OH
和
OCH3；
[0025]X1和
X2独立地选自
N
和
C
，其中当
X1或
X2之一是
N
时，另一个是
C
；
[0026]X3是
N
或
CH
；
[0027]X4是
N
或
C
‑
R9；
[0028]Y
是
NH、O、S
或键；
[0029]Y1是键
、CHR7、CH2‑
CHR7、CHR7‑
CH2、CF本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
下式的化合物或其药学上可接受的盐：其中
A
是吡唑
、
三唑
、
噻二唑或噁二唑，其被
R1和
R
1A
取代；
R1是氢或
C1‑
C3烷基；
R
1A
是氢
、
卤素
、CN
或任选地被一个或多个取代基取代的
C1‑
C3烷基，所述取代基独立地选自卤素
、OH
和
OCH3；
X1和
X2独立地选自
N
和
C
，其中当
X1或
X2之一是
N
时，另一个是
C
；
X3是
N
或
CH
；
X4是
N
或
C
‑
R9；
Y
是
NH、O、S
或键；
Y1是键
、CHR7、CH2‑
CHR7、CHR7‑
CH2、CF2、CH2‑
CF2或
CF2‑
CH2；
Y2是键
、CHR3、CH2‑
CHR3、CHR3‑
CH2、CF2、CH2‑
CF2或
CF2‑
CH2；
Y3是
CR4R5或
CF2；
Y4是
CR3R4或
CF2；
Z
是键
、CHR
9A
、CR4R
4A
、CR4R
4A
‑
CH2、CH2‑
CR4R
4A
、
环丁基
、
环戊基
、
环己基
、
二环
(1.1.1)
戊烷
、
二环
(2.1.1)
己烷
、
氮杂环丁烷
、
吡咯烷或哌啶；当
Z
是键
、CR4R
4A
、CR4R
4A
‑
CH2、CH2‑
CR4R
4A
、
环丁基
、
环戊基
、
环己基
、
二环
(1.1.1)
戊烷
、
二环
(2.1.1)
己烷
、
氮杂环丁烷
、
吡咯烷或哌啶时，
Z1是键，或者当
Z
是
CHR
9A
时，
Z1是
CH2或
CH2‑
CH2；
Z2是键
、C(O)、SO2或
‑
NR4C(O)
；
Z3是键
、C(O)、SO2或
‑
NR4C(O)
；
R2是
C1‑
C5烷基或
R8，其中
C1‑
C5烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素
、OH、CN、
氧代
、
‑
OC1‑
C4烷基
、
‑
OC3‑
C5环烷基
、
‑
Z2‑
R
11
和
R
10
，其中
C1‑
C4烷基和
C3‑
C5环烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素
、OH、OCH3、
甲基胺
、N
，
N
‑
二甲基胺和
CN
；
R3是氢
、F、OH、OCH3、C1‑
C3烷基
、
环丙基，或一个
R3与
R5或
R7稠合以形成
CH2、CH2‑
CH2或
CH2OCH2；
R4是氢或
C1‑
C3烷基；
R
4A
是氢
、
卤素
、OH
或
C1‑
C3烷基；
R5是氢
、F、OH、OCH3、C1‑
C3烷基
、
环丙基，或与一个
R3稠合以形成
CH2、CH2‑
CH2或
CH2OCH2；
R6是氢
、
卤素
、C1‑
C5烷基
、CN、3
‑6元环烷基
、4
‑6元杂环烷基
、5
‑6元芳基或5‑6元杂芳基，其中3‑6元环烷基
、4
‑6元杂环烷基
、5
‑6元芳基和5‑6元杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素
、
甲基
、
卤代甲基
、OH
或
OCH3，且其中
C1‑
C5烷基任选地被一
个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素
、OH
和
OCH3；
R7是氢
、F、OH、OCH3、C1‑
C3烷基，或与一个
R3稠合以形成
CH2、CH2‑
CH2或
CH2OCH2；
R8是3‑6元环烷基
、4
‑6元杂环烷基
、5
‑6元芳基或5‑6元杂芳基，其任选地与
R
8A
稠合或被
R
8A
取代；
R
8A
是3‑6元环烷基
、4
‑6元杂环烷基
、5
‑6元芳基或5‑6元杂芳基；
R9是氢
、C1‑
C3烷基，或与
R
9A
稠合以形成
CH2或
CH2‑
CH2；
R
10
是3‑6元环烷基
、4
‑6元杂环烷基
、5
‑6元芳基或5‑6元杂芳基，其任选地与
R
8A
稠合或被
R
8A
取代；
R
11
是
C1‑
C4烷基
、NH2、NHC1‑
C3烷基
、NHC3‑
C5环烷基或
N(C1‑
C3烷基
)2，其中
C1‑
C4烷基
、C1‑
C3烷基和
C3‑
C5环烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素
、OH、OCH3、
甲基胺
、N
，
N
‑
二甲基胺和
CN
；
R
12
是
C1‑
C4烷基
、C3‑
C5环烷基
、NH2、NHC1‑
C3烷基
、NHC3‑
C5环烷基或
N(C1‑
C3烷基
)2，其中
C1‑
C4烷基
、C1‑
C3烷基和
C3‑
C5环烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素
、OH、OCH3、
甲基胺
、N
，
N
‑
二甲基胺和
CN
；且
R8、R
10
和
R
8A
任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素
、OH、CN、
‑
OC1‑
C4烷基
、
‑
OC3‑
C5环烷基和
‑
Z3‑
R
12
，其中
C1‑
C4烷基和
C3‑
C5环烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素
、OH、OCH3、
甲基胺
、N
，
N
‑
二甲基胺和
CN。2.
根据权利要求1所述的化合物，其中
X1是
C
，且
X2是
N
；或
X1是
N
，且
X2是
C。3.
下式的根据权利要求1所述的化合物：或其药学上可接受的盐
。4.
下式的根据权利要求1所述的化合物：或其药学上可接受的盐
。5.
根据权利要求1‑4中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
X3是
CH。6.
根据权利要求1‑5中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R
1A
是氢或任选地被一个或多个取代基取代的
C1‑
C3烷基，所述取代基独立地选自卤素
、OH
和
OCH3。7.
根据权利要求1‑5中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R
1A
是氢或
CH3。8.
根据权利要求1‑5中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R
1A
是氢
。9.
根据权利要求1‑8中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R9是氢或与
R
9A
稠合以形成
CH2或
CH2‑
CH2。10.
根据权利要求1‑9中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R6是
CN、F、Cl、CH3、CF3或环丙基
。11.
根据权利要求
10
所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R6是
CN、F
或
Cl。12.
根据权利要求1‑
11
中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
A
是吡唑或三唑，其被
R1和
R
1A
取代
。13.
根据权利要求
12
所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
A
是三唑，其被
R1和
R
1A
取代
。14.
根据权利要求1‑
13
中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Z
是键
、
环丁基
、
二环
(1.1.1)
戊烷
、
二环
(2.1.1)
己烷
、
氮杂环丁烷或哌啶
。15.
根据权利要求
14
所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Z
是键
、
环丁基
、
氮杂环丁烷或哌啶
。16.
根据权利要求1‑
15
中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2是
C1‑
C3烷基，其任选地被一
、
二
、
三或四个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素
、OH、CN、
氧代
、
‑
OC1‑
C4烷基
、
‑
OC3‑
C5环烷基
、
‑
Z2‑
R
11
和
R
10
，其中
C1‑
C4烷基和
C3‑
C5环烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素
、OH、OCH3、
甲基胺
、N
，
N
‑‑
二甲基胺和
CN。17.
根据权利要求1‑
15
中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2选自：其任选地被一
、
二
、
三或四个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素
、OH、CN、
氧代
、
‑
OC1‑
C4烷基
、
‑
OC3‑
C5环烷基
、
‑
Z2‑
R
11
和
R
10
，其中
C1‑
C4烷基和
C3‑
C5环烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素
、OH、OCH3、
甲基胺
、N,N
‑‑
二甲基胺和
CN
，其中
*
指示与
Y
的连接点
。18.
根据权利要求
17
所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2选自：
其任选地被一
、
二
、
三或四个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素
、OH、CN、
氧代
、
‑
OC1‑
C4烷基
、
‑
OC3‑
C5环烷基
、
‑
Z2‑
R
11
和
R
10
，其中
C1‑
C4烷基和
C3‑
C5环烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素
、OH、OCH3、
甲基胺
、N
，
N
‑
二甲基胺和
CN
，其中
*
指示与
Y
的连接点
。19.
根据权利要求
17
‑
18
中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2任选地被一
、
二
、
三或四个取代基取代，所述取代基独立地选自
F、OH、CN、
氧代
、
‑
OCH3和
‑
OC3环烷基
。20.
根据权利要求1‑
19
中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R
10
是4‑6元杂环烷基或5‑6元杂芳基，其任选地与
R
8A
稠合
。21.
根据权利要求1‑
19
中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R
10
是5‑6元杂芳基，其任选地与
R
8A
稠合
。22.
根据权利要求1‑
21
中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R
10
和
R
8A
任选地被一
、
二或三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素
、OH、CN、
‑
OC1‑
C4烷基
、
‑
OC3‑
C5环烷基和
‑
Z3‑
R
12
，其中
C1‑
C4烷基和
C3‑
C5环烷基任选地被一
、
二或三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素
、OH、OCH3、
甲基胺
、N
，
N
‑
二甲基胺和
CN。23.
根据权利要求1‑
21
中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R
10
和
R
8A
任选地被一
、
二或三个取代基取代，所述取代基独立地选自
F、Cl、CN、CH3、CH2F、CHF2、CF3、
‑
OCH3、
‑
C(O)NH2和
‑
S(O)2CH3。24.
根据权利要求1‑
23
中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Y1是键
、CHR7、CH2‑
CHR7或
CHR7‑
CH2，其中
R7选自氢
、F、OH
和
CH3。25.
根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：