一种催化氢化酰基吡啶为取代哌啶化合物盐酸盐的方法技术

本发明专利技术公开了一种催化氢化酰基吡啶为取代哌啶化合物盐酸盐的方法，本发明专利技术方法，是将式Ⅰ或式Ⅱ结构的酰基吡啶在Ｐｄ－Ｃ催化剂和偕二氯烷烃的存在下，进行催化氢化反应，得到取代哌啶化合物盐酸盐；其中，Ｒ为Ｈ、烷基或芳基；所述偕二氯烷烃通式为Ｒ↑［１］Ｒ↑［２］ＣＣｌ↓［２］，其中，Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］为Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０的烷基或有１－５个氯原子和／或氟原子取代的Ｃ１－Ｃ１０烷基。本发明专利技术通过在催化体系中加入偕二氯烷烃，在温和条件下顺利地将吡啶环还原为哌啶盐酸盐，而且，所生成的盐酸盐为产物的分离和纯化带来诸多方便。本发明专利技术方法产率高、选择性好、反应条件温和，并且分离过程简便。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化合物的制备方法，特别是涉及。
技术介绍
取代哌啶及其衍生物是药物研究中的重要药效团和合成中间体。如下所示4-取代哌啶衍生物1不仅具有潜在的CCR5拮抗活性，也显示出很好的抗HIV-1活性(Shinichi，I.；Takashi，I.；Youichi，N.et al.J.Med.Chem.，2006，49，2784-2793.)；Ifenprodil(2)具有抗高血压活性(Etsuo O.；Hitoshi T.；Hiroyuki H.et al.J.Med.Chem.，1993，36，417-420.)；类似的二苯基酰胺衍生物3可作为钠离子通道的阻滞剂(IoannisR.；Sheryl H.and Roy D.S.J.Med.Chem.，1996，39，1514-1520.)。使用4-取代吡啶为原料在催化氢化条件下对吡啶环进行氢化还原是制备4-取代哌啶衍生物的重要方法之一。例如专利文献报道，苯基吡啶基酮及其衍生物经水合肼还原得到相应的苄基吡啶化合物后，再用催化氢化的方法将吡啶环还原，得到相应的苄基哌啶化合物(Wick，A.；Frost，J.；Gaudilliere，B.；Bertin，J.；Dupont，R.；Rousseau，J.US Patent4,690,931，1987)。又例如α-苯基-4-吡啶甲醇在醋酸溶剂中使用相对较高的温度(60-80℃)和压力(8-10bar)进行Pd-C催化氢化，在氢解除去羟基的同时也将吡啶环还原成为哌啶环(Bela，A.；Agnes，P.；Gabor，T.；Laszlo，V.and Ferenc F.Eur.J.Org.Chem.，2004，3623-3632.)。 但是，这两种最具代表性的方法均存在有一定的缺陷。例如水合肼本身具有较大的毒性和操作的危险性；在醋酸溶剂中进行的氢化反应，基本上失去了环境友好的特性，不仅后处理较繁琐，而且只得到较低至中等的收率。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供。 本专利技术所提供的催化氢化酰基吡啶为取代哌啶化合物盐酸盐的方法，是将式I或式II结构的酰基吡啶在Pd-C催化剂和偕二氯烷烃的存在下，进行催化氢化反应，得到取代哌啶化合物盐酸盐； 其中，R为H、烷基或芳基；所述偕二氯烷烃通式为R1R2CCl2，其中，R1、R2为H、C1-C10的烷基或有1-5个氯原子和/或氟原子取代的C1-C10烷基。 在酰基吡啶中，R烷基时，优选的为C1-C20的直链烷基、支链烷基或环烷基；或者带有烷氧基或芳基取代基的C1-C20的直链烷基、支链烷基或环烷基。R为芳基时，优选的芳基为苯基或取代苯基，取代基为H、C1-C10的烷基、C1-C10的烷氧基。 在本专利技术中，偕二氯烷烃可以是各种商品化试剂，常用的有二氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、1，1-二氯-2-氟乙烷、1，1-二氯-2，2，2-三氟乙烷、1，1-二氯丙烷、2，2-二氯丙烷、1，1-二氯-3，3-二甲基丁烷、1，1-二氯环戊烷和1，1-二氯环己烷等；优选为1，1-二氯乙烷或者1，1-二氯-3，3-二甲基丁烷。 本专利技术对于反应溶剂没有特殊要求，常用反应溶剂为MeOH、EtOH、i-PrOH、t-BuOH或EtOAc；优选为MeOH或EtOH。 在本专利技术方法中，Pd-C催化剂和偕二氯烷烃的用量对于反应的进行影响不大，但可以影响反应的速度和反应时间，通常情况下，Pd-C催化剂的用量为所述酰基吡啶重量的1-100％；所述偕二氯烷烃与所述酰基吡啶的摩尔比为1∶1以上，甚至可以作为共溶剂，优选为1.1∶1。 应用本专利技术方法，产物取代哌啶化合物盐酸盐有时会有两种一种是哌啶醇盐酸盐，另一种是烷基哌啶盐酸盐。可以采用如下条件来提高反应的选择性当R为芳基时，在常压和稍高于室温的温度(35-45℃)下，可以选择性地得到单一的4-(芳甲基)哌啶盐酸盐。 当R为H或烷基时，在室温和40-80psi的氢压下，可以选择性地得到单一的(α-烷基)哌啶甲醇盐酸盐。 本专利技术通过在催化体系中加入偕二氯烷烃，在温和条件下顺利地将吡啶环还原为哌啶盐酸盐，而且，所生成的盐酸盐为产物的分离和纯化带来诸多方便。本专利技术方法产率高、选择性好、反应条件温和，并且分离过程简便。具体实施方式在通常的Pd-C催化氢化反应体系中加入偕二氯化物(R1R2CCl2)，酰基吡啶[芳基吡啶基酮(4)或者烷基吡啶基酮(5)]几乎可以定量地、高度化学选择性地被转化为相应的4-(芳甲基)哌啶盐酸盐(6)或者(α-烷基)哌啶甲醇盐酸盐(9)，反应方程式如下 根据对实验跟踪的结果，我们发现酰基吡啶[芳基(4-吡啶基)酮(4)和烷基吡啶基酮(5)]中的酮羰基在Pd-C催化氢化反应中首先被还原成为吡啶甲醇中间体(10和11)。然后，偕二氯化物在Pd-C催化氢化条件下，发生催化氢化脱氯反应。产生的氯化氢将吡啶甲醇中间体(10和11)原位转化成盐酸盐(12和13)。盐酸盐的生成不仅除去了吡啶氮原子对催化剂的毒化影响，而且将吡啶环进一步极化，使芳香稳定性进一步降低，反应历程如下。所以，不仅在温和条件下可以顺利地将吡啶环还原成为哌啶盐酸盐，而且生成的盐酸盐又给产物的分离和纯化带来诸多的方便，简单的过滤即可实现产物与原料的分离。而且，上述反应的反应条件非常温和，可以在低于35℃和80psi氢压下进行。在本专利技术的实验条件下，当-R为芳基或烷基时，所得到的吡啶甲醇中间体(10和11)的反应活性表现出显著差异当-R为芳基时，化合物10分子中的羟基由于受到相连芳基的活化，继续发生C-O键的氢解反应生成亚甲基，最后选择性地生成4-(芳甲基)哌啶盐酸盐(6)。而当-R为烷基时，化合物11分子中的羟基与烷烃相连，在本专利技术反应条件下可以控制完全不发生C-O键的氢解反应，最后选择性地生成(α-烷基)哌啶甲醇盐酸盐(9)。 在本专利技术中，偕二氯代烷烃(R2R1CCl2)是指在一个C原子上有两个取代氯原子的烷烃，分子中的R2和R1可以是氢原子或者C1-C10的烷基(直链烷基、支链烷基和环烷基)，在这些烷烃链上可以有1-5个氯原子或者氟原子在偕二氯碳原子以外的任何位置上取代。最好选用6个碳原子以内的偕二氯代烷烃，这样在后处理时容易除去。实验证明，偕二氯代烷烃在本专利技术选择的Pd/C催化氢化实验条件下，所发生的还原去氯反应是一个受底物控制的过程。在没有含氮底物存在时，不会发生还原去氯反应。在含氮底物存在时，偕二氯代烷烃中的两个氯原子只有一个发生还原去氯反应生成氯化氢。所以，该反应任何时候均不会产生过量的氯化氢而使催化剂毒化。最常用的偕二氯代烷烃是那些商品化合物，例如二氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、1，1-二氯-2-氟乙烷、1，1-二氯-2，2，2-三氟乙烷、1，1-二氯丙烷、2，2-二氯丙烷、1，1-二氯-3，3-二甲基丁烷、等等1，1-二氯环戊烷和1，1-二氯环己烷等等。最好使用1，1-二氯乙烷或者1，1-二氯-3，3-二甲基丁烷，因为它们的沸点相对较高，操作时容易定量进行。当它们释放出一个氯原子后生成的一氯化合物的沸点降低了许多，又容易从体系中除去。理论上，偕二氯代烷烃与底物的摩尔比是1∶1，但最好使用1.1∶1。过量的偕二氯代烷烃对反应的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种催化氢化酰基吡啶为取代哌啶化合物盐酸盐的方法，是将式Ⅰ或式Ⅱ结构的酰基吡啶在Ｐｄ－Ｃ催化剂和偕二氯烷烃的存在下，进行催化氢化反应，得到取代哌啶化合物盐酸盐；＊＊＊其中，Ｒ为Ｈ、烷基或芳基；所述偕二氯烷烃通式为Ｒ↑ ［１］Ｒ↑［２］ＣＣｌ↓［２］，其中，Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］为Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０的烷基或有１－５个氯原子和／或氟原子取代的Ｃ１－Ｃ１０烷基。

【技术特征摘要】
1.一种催化氢化酰基吡啶为取代哌啶化合物盐酸盐的方法，是将式I或式II结构的酰基吡啶在Pd-C催化剂和偕二氯烷烃的存在下，进行催化氢化反应，得到取代哌啶化合物盐酸盐； (式I) (式II)其中，R为H、烷基或芳基；所述偕二氯烷烃通式为R1R2CCl2，其中，R1、R2为H、C1-C10的烷基或有1-5个氯原子和/或氟原子取代的C1-C10烷基。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述烷基为C1-C20的直链烷基、支链烷基或环烷基，或者，烷氧基或芳基取代的C1-C20的直链烷基、支链烷基或环烷基。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述芳基为苯基或取代苯基，取代基为H、C1-C10的烷基、C1-C10的烷氧基。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述偕二氯烷烃为二氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、1，1-二氯-2-氟乙烷、1，1-二氯-...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡跃飞，程传杰，王歆燕，邢立新，
申请(专利权)人：清华大学，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]