用于大规模生产N‑[4‑(1‑环丁基哌啶‑4‑基氧基)苯基]‑2‑(吗啉‑4‑基)乙酰胺二盐酸盐的方法技术

本发明专利技术涉及用于大规模生产式(I)的N‑[4‑(1‑环丁基哌啶‑4‑基氧基)苯基]‑2‑(吗啉‑4‑基)乙酰胺二盐酸盐的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于大规模生产式(I)的N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐的方法。
技术介绍
N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐是有前途的药剂，其是用于认知障碍、痴呆、注意缺陷多动障碍、癫痫、睡眠障碍、睡眠呼吸暂停、肥胖症、精神分裂症、进食障碍和疼痛的症状治疗的强效且选择性的组胺H3受体配体。N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐及其合成由Ramakrishna等人在WO2012114348中公开。目前N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐已经完成临床前研究并且准备进入人临床试验。随着其临床测试的出现，对作为药物物质的N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐的需求已经显著提高。由于N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐的预期商业化，预期将来需要大得多的量。对于本领域技术人员，众所周知的事实是，当与实验室中所遵循的合成程序相比时，大规模制备化合物时多种参数将改变。因此，需要建立和优化大规模制备工艺。WO2012114348中公开的用于制备N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐的方法被证明对于适应大规模制备是不令人满意的。因此，非常希望建立式(I)的N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐的优化制备方法，其适于大规模生产所述化合物。专利技术概述本专利技术的主要目的是提供一种用于式(I)的N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐的大规模的良好优化的制备方法。本专利技术的另一个目的是展示所述方法在使用标准的较大规模化学工艺设备大规模制备式(I)的N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐中的相容性。本专利技术的另一个目的是提供用于大规模生产式(I)的N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐的商业方法。专利技术详述用于制备本专利技术式(I)的N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐的大规模制备方法通过本文中给出的方案1来举例说明：步骤(i)：在合适的溶剂中，在三乙酰氧基硼氢化钠的存在下，使式(1)的4-羟基哌啶与式(2)的环丁酮偶联以获得式(3)的1-环丁基哌啶-4-醇。反应中使用的溶剂可选自卤代烃，优选二氯乙烷。该反应在20℃至30℃(优选25℃至30℃)的温度下进行。反应持续时间可以是12小时至14小时，优选13小时至13.5小时的时间。步骤(ii)：在合适的溶剂和碱中，使式(3)的1-环丁基哌啶-4-醇与式(4)的4-氟-1-硝基苯偶联以获得式(5)的4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)-1-硝基苯。反应中使用的溶剂可选自醚，优选四氢呋喃。反应中使用的碱可选自碱金属氢化物，优选氢化钠。该反应在30℃至45℃(优选35℃至40℃)的温度下进行。反应持续时间可以是5小时至6小时，优选5.5小时至6小时的时间。步骤(iii)：在合适的溶剂中，使用氯化铵和铁粉还原式(5)的4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)-1-硝基苯以获得式(6)的4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯胺。反应中使用的溶剂可选自水性醇，优选水性乙醇。该反应在70℃至85℃(优选75℃至80℃)的温度下进行。反应持续时间可以是3小时至5小时，优选4小时的时间。步骤(iv)：在合适的溶剂和碱中，使式(6)的4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯胺与式(7)的氯乙酰氯反应以获得式(8)的2-氯-N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]乙酰胺。反应中使用的溶剂可选自醚，优选四氢呋喃。反应中使用的碱可选自碱金属碳酸盐，优选碳酸钾。该反应在-10℃至0℃，优选-10℃至-5℃的温度下进行。反应持续时间可以是4.5至5.5小时，优选5小时的时间。步骤(v)：在合适的溶剂和碱中，使式(8)的2-氯-N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]乙酰胺与式(9)的吗啉反应以获得式(10)的N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺。反应中使用的溶剂可选自腈溶剂，优选乙腈。反应中使用的碱可选自碱金属碳酸盐，优选碳酸钾。该反应在75℃至85℃，优选80℃至82℃的温度下进行。反应持续时间可以是20小时至30小时，优选24小时至26小时的时间。步骤(vi)：在盐酸异丙醇(isopropanolichydrochloride)和异丙醇的存在下，将式(10)的N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺转化成式(11)的N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐。该反应在20℃至30℃(优选25℃至30℃)的温度下进行。反应持续时间可以是7小时至8.5小时，优选7.5小时至8小时的时间。步骤(vii)：在异丙醇和甲醇的存在下，使式(11)的N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐重结晶以获得式(I)的N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐。该反应在58℃至63℃(优选62℃至63℃)的温度下进行。反应持续时间可以是4小时至5小时，优选4.5小时的时间。本专利技术的细节在下面提供的实施例中给出。实施例1：N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐的制备步骤(i)：1-环丁基哌啶-4-醇的制备在20-25℃下将二氯乙烷(235L)加入反应器中，然后加入4-羟基哌啶(9.5Kg，93.92M)。将物料搅拌约15分钟以获得澄清溶液。然后在20-25℃下将环丁酮(7.9Kg，112.71M)加入反应器中，并将物料在相同温度下搅拌90分钟。将物料冷却至15-20℃，开始在约110分钟内逐份添加三乙酰氧基硼氢化钠(39.9Kg，188.26M)，同时保持物料温度低于25℃。添加完成后，将物料在约20℃下搅拌30分钟。将物料温度升高至25-30℃，并在相同温度下保持约13.1小时，同时通过薄层色谱(TLC)监测反应进程。反应完成后，在25-30℃下将水(112L)加入反应器中。然后在约1小时20分钟内将物料冷却至15-20℃并用氢氧化钠水溶澈24.6Kg氢氧化钠溶于106L脱矿质水(DM水))将反应物料的pH调节至13.0-13.5，同时保持物料温度低于20℃。同时，具有hyflow床(使用4.75Kghyflow和47.5LDM水)的nutsche过滤器准备过滤污垢和乙酸钠盐，用于产物萃取过程中的清洁层分离。通过nutsche过滤反应物料，并且用23.75L二氯乙烷洗涤nutsche。将含有产物的滤液收集在干净的专用容器中。将合并的滤液和洗涤液转移到反应器中，在25-30℃下搅拌15分钟并且沉降15分钟。将底部有机层(含有产物)收集在专用容器中并用无水硫酸钠(9.本文档来自技高网...

【技术保护点】
适用于大规模生产式(I)的N‑[4‑(1‑环丁基哌啶‑4‑基氧基)苯基]‑2‑(吗啉‑4‑基)乙酰胺二盐酸盐的方法，其包括：步骤(i)：在20℃至30℃的温度下在合适的溶剂中，在三乙酰氧基硼氢化钠的存在下使式(1)的4‑羟基哌啶与式(2)的环丁酮反应12小时至14小时的时间以获得式(3)的1‑环丁基哌啶‑4‑醇；步骤(ii)：在30℃至45℃的温度下在合适的溶剂和碱中，使式(3)的1‑环丁基哌啶‑4‑醇与式(4)的4‑氟‑1‑硝基苯反应5小时至6小时的时间以获得式(5)的4‑(1‑环丁基哌啶‑4‑基氧基)‑1‑硝基苯；步骤(iii)：在70℃至85℃的温度下在合适的溶剂中，通过使用氯化铵和铁粉还原式(5)的4‑(1‑环丁基哌啶‑4‑基氧基)‑1‑硝基苯3小时至5小时的时间以获得式(6)的4‑(1‑环丁基哌啶‑4‑基氧基)苯胺；步骤(iv)：在‑10℃至0℃的温度下在合适的溶剂和碱中，使式(6)的4‑(1‑环丁基哌啶‑4‑基氧基)苯胺与式(7)的氯乙酰氯反应4.5至5.5小时的时间以获得式(8)的2‑氯‑N‑[4‑(1‑环丁基哌啶‑4‑基氧基)苯基]乙酰胺；步骤(v)：在75℃至85℃的温度下在合适的溶剂和碱中，使式(8)的2‑氯‑N‑[4‑(1‑环丁基哌啶‑4‑基氧基)苯基]乙酰胺与式(9)的吗啉反应20小时至30小时的时间以获得式(10)的N‑[4‑(1‑环丁基哌啶‑4‑基氧基)苯基]‑2‑(吗啉‑4‑基)乙酰胺；步骤(vi)：在20℃至30℃的温度下在盐酸异丙醇和异丙醇的存在下，转化式(10)的N‑[4‑(1‑环丁基哌啶‑4‑基氧基)苯基]‑2‑(吗啉‑4‑基)乙酰胺7小时至8.5小时的时间以获得式(11)的N‑[4‑(1‑环丁基哌啶‑4‑基氧基)苯基]‑2‑(吗啉‑4‑基)乙酰胺二盐酸盐；步骤(vii)：在58℃至63℃的温度下在异丙醇和甲醇的存在下，使式(11)的N‑[4‑(1‑环丁基哌啶‑4‑基氧基)苯基]‑2‑(吗啉‑4‑基)乙酰胺二盐酸盐重结晶以获得式(I)的N‑[4‑(1‑环丁基哌啶‑4‑基氧基)苯基]‑2‑(吗啉‑4‑基)乙酰胺二盐酸盐；...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.08.16 IN 4010/CHE/20141.适用于大规模生产式(I)的N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐的方法，其包括：步骤(i)：在20℃至30℃的温度下在合适的溶剂中，在三乙酰氧基硼氢化钠的存在下使式(1)的4-羟基哌啶与式(2)的环丁酮反应12小时至14小时的时间以获得式(3)的1-环丁基哌啶-4-醇；步骤(ii)：在30℃至45℃的温度下在合适的溶剂和碱中，使式(3)的1-环丁基哌啶-4-醇与式(4)的4-氟-1-硝基苯反应5小时至6小时的时间以获得式(5)的4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)-1-硝基苯；步骤(iii)：在70℃至85℃的温度下在合适的溶剂中，通过使用氯化铵和铁粉还原式(5)的4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)-1-硝基苯3小时至5小时的时间以获得式(6)的4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯胺；步骤(iv)：在-10℃至0℃的温度下在合适的溶剂和碱中，使式(6)的4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯胺与式(7)的氯乙酰氯反应4.5至5.5小时的时间以获得式(8)的2-氯-N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]乙酰胺；步骤(v)：在75℃至85℃的温度下在合适的溶剂和碱中，使式(8)的2-氯-N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]乙酰胺与式(9)的吗啉反应20小时至30小时的时间以获得式(10)的N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺；步骤(vi)：在20℃至30℃的温度下在盐酸异丙醇和异丙醇的存在下，转化式(10)的N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺7小时至8.5小时的时间以获得式(11)的N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐；步骤(vii)：在58℃至63℃的温度下在异丙醇和甲醇的存在下，使式(11)的N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐重结晶以获得式(I)的N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐；2.如...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗摩克里希纳·尼罗吉，阿尼尔·卡巴里·欣德，拉马萨斯特里·坎布汉帕蒂，文卡特斯瓦卢·贾斯蒂，
申请(专利权)人：苏文生命科学有限公司，
类型：发明
国别省市：印度;IN