作为RORc调节剂的酮-咪唑并吡啶衍生物制造技术

式I或II的化合物或其可药用盐，其中R1是式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)的基团:且m、n、X、Y、m、n、X、Y、R1、R2、R3、R4、Rb和Rc如本文所定义。还公开了制备所述化合物和使用化合物治疗炎性疾病、诸如关节炎的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及调节类视黄醇(retinoid)-受体相关的孤儿受体RORc(RORγ)的功能的化合物和此类化合物用于治疗自身免疫疾病的用途。专利技术背景T辅助17细胞(Th17)是白细胞介素(IL)-17分泌型CD4+T细胞，其涉及自身免疫疾病例如类风湿性关节炎、易激性肠病、银屑病、银屑病性关节炎和脊椎关节炎(spondyloarthridities)的发病。视黄酸(retinoicacid)-相关的孤儿受体γ(RORγ或RORc)被认为是Th17细胞分化所必需的转录因子。RORc是包括RORα(RORa)和RORβ(RORb)的核激素受体亚家族的孤儿成员。RORc通过作为单体结合至DNA控制基因转录。已提出RORc的选择性调节作为发现和开发Th17细胞相关的自身免疫疾病的路径。因此，需要抑制RORc用于治疗自身免疫疾病、诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、易激性肠病、哮喘、COPD、银屑病、狼疮、舍格伦病、特发性肺纤维化、肌肉硬化(muscularsclerosis)和脊椎关节炎的化合物。专利技术概述本专利技术提供了式I和II的化合物:本专利技术提供了式I或式II的化合物:或其可药用盐、其中:m是0至3；n是0至4；X是N或CRa；Y是:-C(O)-；-CH2-；-O-；或-S-；R1是式(a)；(b)；(c)；(d)；(e)；或(f)的基团:r>R2是:氢；卤代基；C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基磺酰基；或氰基；R3是:卤代基；C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基磺酰基；氰基；C2-6炔基；C3-6环烷基-C2-6炔基；C3-6环烷基；C1-6烷基-氰基；或吗啉基；R4是:卤代基；C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基磺酰基；氰基；或-C(O)NReRf；R5是:氢；卤代基；C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；或C1-6烷氧基；Ra是:氢；卤代基；C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基磺酰基；或氰基；Rb是:-COORd；氰基；C1-6烷基磺酰基；杂环基；羟基；-C(O)NH-OH；或-NH-SO2-CF3；Rc是:-COORd；氰基；卤代基；C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基磺酰基；羟基；乙酰基氧基；或-NRgRh；Rd是:氢；或C1-6烷基；Re是:氢；或C1-6烷基；Rf是:C1-6烷基；或Re和Rf与它们所连接的氮原子一起可形成4至6-元环，其是未被取代的，或被卤代基、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基或C1-6烷氧基取代一次或多次；且Rg和Rh各自独立地是:氢；或C1-6烷基；本专利技术还提供包含所述化合物的药物组合物、应用所述化合物的方法和制备这些化合物的方法。专利技术详述定义除非另外说明，在本申请包括说明书和权利要求书中使用的下列术语具有下面给出的定义。必须指出的是，如说明书和随附的权利要求书中所用，单数形式包括复数的指示物，除非上下文另外清楚地指明。“烷基”意指单价直链或支链的饱和烃基团，其仅由碳和氢原子构成，具有1至12个碳原子。“低级烷基”是指1至6个碳原子的烷基基团，即C1-C6烷基。烷基基团的示例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。“烯基”意指含有至少一个双键的2至6个碳原子的直链单价烃基团或3至6个碳原子的支链单价烃基团，例如乙烯基、丙烯基等。“炔基”意指含有至少一个叁键的2至6个碳原子的直链单价烃基团或3至6个碳原子的支链单价烃基团，例如乙炔基、丙炔基等。“亚烷基”意指1至6个碳原子的直链饱和的二价烃基团或3至6个碳原子的支链的饱和的二价烃基团，例如亚甲基、亚乙基、2,2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。“烷氧基”和\烷基氧基\可互换使用，其意指式–OR的基团，其中R是如文中所定义的烷基基团。烷氧基基团的示例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。“烷氧基烷基”意指式Ra–O–Rb–的基团，其中Ra是烷基且Rb是亚烷基，其如文中所定义。示例性烷氧基烷基基团包括例如2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。“烷氧基烷氧基’意指式-O-R-R’的基团，其中R是亚烷基且R’是烷氧基，其如文中所定义。\烷基羰基\意指式–C(O)–R的基团，其中R是如文中所定义的烷基。“烷氧基羰基”意指式-C(O)-R的基团，其中R是如文中所定义的烷氧基。“烷基羰基烷基”意指式-R-C(O)-R的基团，其中R是亚烷基且R’是烷基，其如文中所定义。“烷氧基烷基羰基”意指式-C(O)-R-R’的基团，其中R是亚烷基且R’是烷氧基，其如文中所定义。“烷氧基羰基烷基”意指式-R-C(O)-R的基团，其中R是亚烷基且R’是烷氧基，其如文中所定义。“烷氧基羰基烷氧基”意指式-O-R-C(O)-R’的基团，其中R是亚烷基且R’是烷氧基，其如文中所定义。“羟基羰基烷氧基”意指式-O-R-C(O)-OH的基团，其中R是亚烷基，其如文中所定义。“烷基氨基羰基烷氧基”意指式-O-R-C(O)-NHR’的基团，其中R是亚烷基且R’是烷基，其如文中所定义。“二烷基氨基羰基烷氧基”意指式-O-R-C(O)-NR’R”的基团，其中R是亚烷基且R’和R”是烷基，其如文中所定义。“烷基氨基烷氧基”意指式-O-R-NHR’的基团，其中R是亚烷基且R’是烷基，其如文中所定义。“二烷基氨基烷氧基”意指式-O-R-NR’R’的基团，其中R是亚烷基且R’和R”是烷基，其如文中所定义。“烷基磺酰基”意指式-SO2-R的基团，其中R是烷基，其如文中所定义。“烷基磺酰基烷基”意指式-R'-SO2-R”的基团，其中R’是亚烷基且R”是烷基，其如文中所定义。“烷基磺酰基烷氧基”意指式-O-R-SO2-R’的基团，其中R是亚烷基且R’是烷基，其如文中所定义。“氨基”意指式-NRR'的基团，其中R和R’各自独立地是氢或如文中所定义的烷基。“氨基”因此包括“烷基氨基(其中R和R’之一是烷基；且另一个是氢)和“二烷基氨基(其中R和R’都是烷基。...

【技术保护点】
式II或式II的化合物或其可药用盐:其中:m是0至3；n是0至4；X是N或CRa；Y是:‑C(O)‑；‑CH2‑；‑O‑；或‑S‑；R1是式(a)；(b)；(c)；(d)；(e)；或(f)的基团:R2是:氢；卤代基；C1‑6烷基；卤代‑C1‑6烷基；C1‑6烷氧基；C1‑6烷基磺酰基；或氰基；R3是:卤代基；C1‑6烷基；卤代‑C1‑6烷基；C1‑6烷氧基；C1‑6烷基磺酰基；氰基；C2‑6炔基；C3‑6环烷基‑C2‑6炔基；C3‑6环烷基；C1‑6烷基‑氰基；或吗啉基；R4是:卤代基；C1‑6烷基；卤代‑C1‑6烷基；C1‑6烷氧基；C1‑6烷基磺酰基；氰基；或‑C(O)NReRf；R5是:氢；卤代基；C1‑6烷基；卤代‑C1‑6烷基；或C1‑6烷氧基；Ra是:氢；卤代基；C1‑6烷基；卤代‑C1‑6烷基；C1‑6烷氧基；C1‑6烷基磺酰基；或氰基；Rb是:‑COORd；氰基；C1‑6烷基磺酰基；杂环基；羟基；‑C(O)NH‑OH；或‑NH‑SO2‑CF3；Rc是:‑COORd；氰基；卤代基；C1‑6烷基；卤代‑C1‑6烷基；C1‑6烷氧基；C1‑6烷基磺酰基；羟基；乙酰基氧基；或‑NRgRh；Rd是:氢；或C1‑6烷基；Re是:氢；或C1‑6烷基；Rf是:C1‑6烷基；或Re和Rf与它们所连接的氮原子一起可形成4至6‑元环，其是未被取代的，或被卤代基、C1‑6烷基、卤代‑C1‑6烷基或C1‑6烷氧基取代一次或多次；且Rg和Rh各自独立地是:氢；或C1‑6烷基；...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.09.11 US 61/876,305;2014.08.14 US 62/037,5161.式II或式II的化合物或其可药用盐:
其中:
m是0至3；
n是0至4；
X是N或CRa；
Y是:-C(O)-；-CH2-；-O-；或-S-；
R1是式(a)；(b)；(c)；(d)；(e)；或(f)的基团:
R2是:氢；卤代基；C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基
磺酰基；或氰基；
R3是:卤代基；C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基磺酰
基；氰基；C2-6炔基；C3-6环烷基-C2-6炔基；C3-6环烷基；C1-6烷基-氰
基；或吗啉基；
R4是:卤代基；C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基磺酰
基；氰基；或-C(O)NReRf；
R5是:氢；卤代基；C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；或C1-6烷氧基；
Ra是:氢；卤代基；C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基

\t磺酰基；或氰基；
Rb是:-COORd；氰基；C1-6烷基磺酰基；杂环基；羟基；
-C(O)NH-OH；或-NH-SO2-CF3；
Rc是:-COORd；氰基；卤代基；C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；C1-6烷氧
基；C1-6烷基磺酰基；羟基；乙酰基氧基；或-NRgRh；
Rd是:氢；或C1-6烷基；
Re是:氢；或C1-6烷基；
Rf是:C1-6烷基；
或Re和Rf与它们所连接的氮原子一起可形成4至6-元环，其是未被
取代的，或被卤代基、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基或C1-6烷氧基取代一次或
...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·法贝尔，A·戈比，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH