本发明专利技术公开了6种3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Met-AA-苄酯，公开了它们的制备方法，公开了它们的抗血栓活性，进一步公开了它们对ICR小鼠的抗炎活性，因而本发明专利技术公开了它们作为抗血栓和抗炎的双重应用。
【技术实现步骤摘要】
【专利说明】咪畦并化惦-6-甲醜-Met-AA-OBzl，其合成，活性和应用 专利
化巧-6-甲醜-Met-AA-OBzl， 涉及它们的制备方法、涉及它们对SD大鼠的抗血栓活性及它们对ICR小鼠的抗炎活性，因 而本专利技术涉及它作为抗血栓和抗炎药物的应用。本专利技术属于生物医药领域。
技术介绍
血栓性疾病是一种严重威胁人类健康的必脑血管疾病，每年均会有3%。的人发生 不同程度的血栓性疾病，其发病率及致死率均较高。此外，血栓还是肿瘤病人的重要并发 症，可恶化肿瘤病人的预后。炎症是许多危害性大的疾病的前期病变或并发症。例如炎症 既是癌前病变，又是肿瘤病人的重要并发症。不仅危害健康，而且恶化肿瘤病人的预后。发 明具有抗血栓和抗肿瘤双重重要的药物，具有重要的临床价值。 专利技术人曾经公开下式代表的3H-咪哇并化巧-6-甲醜-AA-OBzl(其中AA 代表甘氨基酸或其它k氨基酸残基）在1μmol/kg剂量下显示良好的抗肿瘤活性。通过进 一步研究专利技术人认识到，将Met-AA-OBzl(式中AA选自klle，kLeu，kGly，kT巧，kTyr， kT虹残基）代替3H-咪哇并化巧-6-甲醜-AA-OBzl中的AA-OBzl，可W使抗肿 瘤活性化合物转变为抗血栓和抗炎症双重活性化合物。根据送些认识，专利技术人提出了本发 明。
技术实现思路
化巧-6-甲醜-Met-AA-OBzl(式 中AA选自klle，kLeu，kGly，kT巧，kTyr，kT虹残基）。 本专利技术的第二个内容是提供3H-咪哇并化巧-6-甲醜-Met-AA-OBzl(式 中AA选自klle，kLeu，kGly，kT巧，kTyr，kT虹残基）的合成方法，该方法包括： (1化-组氨酸在稀硫酸催化下与甲醒进行Pictet-Spengler缩合生成6S-4,5,6, 7-四氨-3H-咪哇并化巧-6-駿酸； (2)6S-4,5,6, 7-四氨-3H-咪哇并化巧-6-駿酸转化为 6S-4,5,6, 7-四 氨-3H-咪哇并化巧-6-甲酸甲醋； (3)65-4,5,6,7-四氨-3护咪哇并化巧-6-甲醋用高儘酸钟氧化为3护咪 哇并化巧-6-甲酸甲醋； (4)3H-咪哇并化巧-6-甲酸甲醋在化0H溶液（2脚中皂化成3H-咪哇并 化巧-6-甲酸； 巧)Boc-Met-OH与氨基酸予醋（式中AA选自kllea-Leua-Glya-hpa-Tyr, kT虹残基）偶联得到Boc-Met-AA-OBzl; 化）Boc-Met-AA-OBzl(式中AA选自klle，kLeu，kGly，kT巧，kTyr，kT虹残 基）在4N氯化氨的己酸己醋溶液中得到H-Met-AA-OBzl; (7) 3H-咪哇并化巧-6-甲酸与kMet-AA-OBzl(式中AA选自klle， kLeu，kGly，kT巧，kTyr，kT虹残基）偶联得到3H-咪哇并化巧-6-甲 醜-Met-AA-OBzl。化巧-6-甲醜-Met-AA-OBzl(式 中AA选自klle，kLeu，kGly，kT巧，kTyr，kT虹残基）对SD大鼠的抗血栓作用。 本专利技术的第四个内容是评价3H-咪哇并化巧-6-甲醜-Met-AA-OBzl(式 中AA选自klle，kLeu，kGly，kT巧，kTyr，kT虹残基）对ICR小鼠的抗炎作用。【附图说明】 图1. 3H-咪哇并化巧-6-甲醜-Met-AA-OBzl的合成路线.U肥册，&0， H2S04,65°C ;ii)Me0H, S0Cl2，(TC ;iii)DMF，立己胺，KMn〇4;iv)NaOH, H20，(TC ;v)二环己基 碳二亚胺值CC)，1-居基苯并Η哇化OBt)，N-甲基吗晰（NMM)，四氨巧喃灯HF) ;vi)4N氯化 氨的己酸己醋溶液；vii)二环己基碳二亚胺值CC)，1-居基苯并Η哇化OBt)，N-甲基吗晰 (NMM)，DMF.(式中5a中AA = klle残基，5b中AA = kLeu残基，5c中AA = kGly残基， 5d中AA = khp残基，5e中AA = kTyr残基，5f中AA = kT虹残基）。【具体实施方式】 为了进一步阐述本专利技术，下面给出一系列实施例。送些实施例完全是例证性的，它 们仅用来对本专利技术进行具体描述，不应当理解为对本专利技术的限制。化巧-6-駿酸（1)的制 备 10.OOg(64. 5mm〇Uk组氨酸，30血水混合于100血茄瓶中，冰浴下，用恒压漏斗 逐滴加入2mL浓硫酸，随浓硫酸的加入，原料逐渐溶解，待其完全溶解后，向反应液中加入 40 %的甲醒溶液lOmU在微波加速反应仪65°C下反应5小时。反应完毕后，冰浴下缓慢滴 加浓氨水调溶液P册-7,有大量白色沉淀析出，减压过滤，得到无色固体10. 76g巧9. 2% )。 ESI-MS(m/z) :168[Μ+ΗΓ。 实施例2化合物6S-4,5,6,7-四氨-3Η-咪哇并化巧-6-甲酸甲醋似 的制备 冰浴下在100血茄瓶里加15. 6血甲醇，冰浴下，用恒压漏斗缓慢滴加1. 56血二 氯亚讽，30min后加入1.00g(6mmol)6S-4,5,6,7-四氨-3H-咪哇并化巧-6-駿酸 (2)，室温反应3天后，TLC监测反应完全，反应混合物减压浓缩，残留物加甲醇溶解并减压 浓缩。该操作重复3次得白色泡状固体，再加己離抽干重复3次得无色粉末，最后用甲醇/ 己離重结晶得0. 58g(53%)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)181[M+田+。化巧-6-甲酸甲醋（3)的制备 冰浴下在100血茄瓶里加1.Ig化.lmmol)6S-4,5,6,7-四氨-3H-咪哇并 化巧-6-甲酸甲醋（3)，加DMF使溶解。向该溶液中滴加ImLΗ己胺调抑到8,分Η次加入 1.2g(7.6mmol)高儘酸钟。反应6小时后，TLC监测反应完毕。反应物吹干，得到的黑色固体 用1NHC1溶液溶解，冰浴下滴加2NNa0H溶液调抑到7，析出大量无色固体。该固体W二氯甲 焼/甲醇为洗脱剂用硅胶柱纯化，得〇.68g(63.2%)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/ z)177+。化巧-6-駿酸（4)的制备冰浴下在100血茄瓶里力日40mLNa0H溶液（2脚，lOmin后力日入 5. 30g(29. 9mmol)3H-咪哇并化巧-6-甲酸甲醋（4)，反应1小时后TLC显示反应 完毕，冰浴下向反应液中滴加2NHC1溶液调抑到7，析出大量无色固体。该固体W二氯甲 焼/甲醇为洗脱剂用硅胶柱纯化，得1.50g(30% )标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/ z)162。 实施例5化合物Boc-Met-Ile-OBzl的制备 称取2. 49g(lOmmol)Boc-Met-OH于100血茄形瓶中，加入20血DMF。在冰浴和揽 拌下依次加入 1. 35g(10mmol)H0Bt及 2. 47g(12mmol)DCC，活化 30min。称取 4. 32g(llmmol) Tos·Ile-OBzl于25血小Η角瓶中，用DMF溶解后，用NMM调抑至7,然后将该溶液滴加至 茄形瓶的反应液中，最后用ΝΜΜ调反应液抑值至8。室温反应过夜，TLC显示反应完毕后， 反应混合物减压浓缩至干，残留物加20mL己酸己醋溶解，过滤除去二环己基本文档来自技高网...
【技术保护点】
下式的3H‑咪唑并[4，5‑c]吡啶‑6‑甲酰‑Met‑AA‑OBzl。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：赵明，彭师奇，吴建辉，王玉记，陈海燕，刘文超，李骏，
申请(专利权)人：首都医科大学，
类型：发明
国别省市：北京;11
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