本发明专利技术公开了异喹啉-3-甲酰-Arg(NG-NO2)-Cys(Bzl)-OBzl。Arg(NG-NO2)-Cys(Bzl)，公开了它的制备方法，公开了它的抗血栓活性，进一步公开了它的纳米结构及在制备抗血栓药物中的应用。
【技术实现步骤摘要】
本发涉及异哇晰-3-甲醜-Arg (NG-N02)-切S度zl) -OBzl，简称RC，涉及它的制备方 法，涉及它的抗血栓活性，进一步涉及它的纳米结果。因而本专利技术涉及它在制备抗血栓药物 中的应用。本专利技术属于生物医药领域。 技术背景 癌症是一组可影响身体任何部位的多种疾病的通称。使用的其它术语为恶性肿瘤 和赏生物。据世界卫生组织统计，癌症是世界上的头号死因之一，尤其是在发展中国家。而 全世界癌症死亡人数预计将继续上升，到2030年将超过1310万。因此，开发新的高效、低 毒、毒副作用小的抗肿瘤药物一直是新药研究的重要课题之一。 随着对肿瘤特性和发病本质的认识，最近几年抗肿瘤药物不断从传统的细胞毒 药物向发展非细胞毒药物过渡。目-巧晰是天然来源的细胞毒性抗肿瘤化合物。专利技术人 认识到，目-巧晰抗肿瘤的细胞毒性本质是与肿瘤细胞DNA之间的嵌插。送种形式的杆 插可造成细胞毒性。专利技术人曾经发现，目-巧晰可W插入肿瘤细胞DNA之间的双螺旋碱 基之间。在进一步的研究中，专利技术人认识到，目-巧晰的抗肿瘤活性来自嵌插。专利技术人还 认识到，在目-巧晰的1位引入二肤生成目-巧晰-3-駿酸予醋及衍生物可增强目-巧 晰与肿瘤细胞的作用，增强抗肿瘤活性。根据送些认识，专利技术人提出下式的异哇晰-3-甲 醜-Arg(炸-N02)-切S度Z1) -OBz 1。与专利技术人前期的专利技术的异哇晰-3-甲醜氨基酸予醋相比， 本专利技术的突出创造性在于在3-甲醜基与氨基酸予醋基之间插入Arg(N12-NOz)，不仅可W通 过插入的Arg(N1-NOz)延缓代谢，而且可W通过与切S度zl)-〇Bzl搭配使具有抗血栓活性。 于是，异哇晰-3-甲醜-Arg(N1-NOz)-AA-OBzl可W显示好的抗血栓活性。
技术实现思路
本专利技术的第一个内容是提供下式的异哇晰-3-甲 醜-Arg (NG-N02) -Cys度zl) -OBzl。本专利技术的第二个内容是提供异哇晰-3-甲醜-Arg(N1-NOz)-切S度zl)-OBzl的制备 方法，该方法包括W下步骤： 2 (1)将心苯丙氨酸在35%盐酸的催化下与甲醒进行Pictet-Spengler缩合，得到 四氨异哇晰-3-駿酸； (2)将四氨异哇晰-3-駿酸在甲醇溶液中，冰浴下用氯化亚讽催化得到四氨异哇 晰-3-駿酸甲醋； (3)将四氨异哇晰-3-駿酸甲醋在无水的N，N-二甲基甲醜胺值M巧溶液中，用高 儘酸钟为氧化剂得到异哇晰-3-駿酸甲醋； (4)在化OH存在下，在甲醇中将异哇晰-3-駿酸甲醋皂化为异哇晰-3-駿酸； 妨在90°C下，由Tos,环己焼，苯甲醇得到切S度zl)-〇Bzl 巧)DCC和（HOBt)存在下，Boc-Arg(N02)在无水DMF中与切S度ZD-OBzl缩合为 Boc-Arg(N02)-Cys度Z1)-OBzl; (7)在氯化氨-己酸己醋溶液中将Boc-Arg(NOz)-切S度zl)-〇Bzl脱去Boc得到 Arg(N〇2)-Cys@zl)-〇Bzl; 做在DCC和HOBt存在下，异哇晰-3-駿酸在无水DMF中与 Arg(N02)-切S度Z1)-OBzl缩合得到异哇晰-3-甲醜-Arg(N02)-切S度Z1) -OBzl。 本专利技术的第H个内容是评价异哇晰-3-甲醜-Arg(N6-N〇2)-切S度zl)-〇Bzl的抗血 栓活性及在制备抗血栓药物中的应用。 本专利技术的第四个内容是测定异哇晰-3-甲醜-Arg(N6-N〇2)-切S度zl)-〇Bzl的纳米 结构。【附图说明】 图1异哇晰-3-甲醜-Arg(NG-N02)-Va^OBzl的合成路线；i)肥册，35%肥1 ;U) SOCI2,CH3OHiiUDMF，KMn〇2;iv)化地，CH3OH;v)DCC，册Bt,DMF;vUTos，环己焼，苯甲醇， 90°C;vii)2NHCl/化OAc。 图2异哇晰-3-甲醜-Arg (n6-N〇2) -Val-OBzl在纯水中10 Sm浓度下的透射电镜照 片。【具体实施方式】 为了进一步阐述本专利技术，下面给出一系列实施例。送些实施例完全是例证性的，它 们仅用来对本专利技术进行具体描述，不应当理解为对本专利技术的限制。 实施例1制备四氨异哇晰-3-駿酸[002。 称取k苯丙氨酸Ig,加入2. 4血的甲醒，再加入8血35 %的盐酸，溶液先澄清后析 出白色物质，油浴8(TC，反应8小时。反应结束后，除去溶剂，置于茄瓶中。加入己離超声 揽拌1小时，反复磨洗，过滤，得到0.91g(85%)四氨异哇晰-3-駿酸，为无色固体。烙点 246-247 °C。ESI-MS(m/e) : 176 [M-田。 实施例2制备四氨异哇晰-3-駿酸甲醋 向50ml的茄型瓶中加入6ml的甲醇，0.4ml的二氯亚讽，揽拌，活化30min，冰 浴。加入四氨异哇晰-3-駿酸239mg，冰浴下反应12小时。抽干溶剂，再加甲醇，反复抽 干3次；加入己離3次，抽干，得到213mg(82. 5% )四氨异哇晰-3-駿酸甲醋，为无色粉末。 ESI-MS(m/e) : 192+。 实施例3制备异哇晰-3-駿酸甲醋用无水DMF将四氨异哇晰-3-駿酸甲醋213mg溶解，加入蒸傭水溶解的高儘酸钟 溶液，在冰浴下缓慢加入，室温下反应24小时。反应结束后，将DMF吹干，用甲醇将黑色粉 末溶解后过滤，滤液旋干。柱层析分离纯化。得到77mg(37%)异哇晰-3-駿酸甲醋，为微 黄色固体。3' = 0.25(二氯甲焼：甲醇，20:1)出51-]\15(111/6):188[]\1+田+;电醒1?〇^5〇-(16， 500MHz) 5/ppm= 9.421 (s，lH)，8.666 (s，lH)，8.258 (d，J= 4Hz，lH)，8.22 (d，J= 4Hz, 1H)，7. 897 (m，2H)，3.944 (s，3H)。 实施例4制备异哇晰-3-駿酸 将Ig异哇晰-3-駿酸甲醋用甲醇溶解，调PH值为12,室温下反应。反应4小时 结束后，调PH值为7,旋除甲醇，调PH值为4,有固体析出，过滤，得到370mg(40 % )异哇 晰-3-駿酸，为无色固体。Mp231-232°C;ESI-MS(m/e) :172[M-田。 实施例5制备切S度ZI)-OBzl 称取5g的H-切S度zl)-〇H，IOg的对甲苯礙酸于反应瓶中，向内加入50血的苯甲 醇和IOOmL的环己焼，8(TC油浴下回流，反应12h。反应结束后，将反应液冷却至OC，并加 入大量己離，将析出物过滤，己離多次磨洗，得到7g(89% )切S度zl)-〇Bzl，为无色粉末。 ESI-MS(m/e) ：302"〇 实施例 6 制备Boc-R(N02)-切S度ZI)-OBzl将Boc-Arg(N02) 2. 5g溶于无水DMF中，冰浴下加入册Bt和DCC的无水DMF溶液， 冰浴揽拌20min，得到活泼醋溶液A待用。将3. 5gH-切S度Zl) -OBzl溶于无水DMF中，NMM 调节PH为8-9,得到溶液B。将B倒入A中，室温反应12小时。反应结束后，将反应液减 压浓缩至干，用己酸己醋溶解，滤除不溶物。滤液依次用饱和碳酸氨钢、饱和氯化钢水溶 液各洗3遍。分出醋层，无水硫酸钢干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化，得到3g(4本文档来自技高网...
【技术保护点】
下式的异喹啉‑3‑甲酰‑Arg(NG‑NO2)‑Cys(Bzl)‑OBzl。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：赵明，彭师奇，王玉记，吴建辉，王晓珍，
申请(专利权)人：首都医科大学，
类型：发明
国别省市：北京;11
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