茚衍生物、其制备方法以及包含其作为活性成分的用于预防或治疗视网膜疾病的药物组合物技术

本发明专利技术涉及新型茚衍生物、其制备方法以及包含其作为活性成分的用于预防或治疗视网膜疾病的药物组合物。本发明专利技术的新型茚衍生物，其光学异构体或其药学上可接受的盐对于受体相互作用丝氨酸/苏氨酸‑蛋白激酶1(RIPK1)具有优异的抑制功效。因此，含有其作为活性成分的组合物可有效地用作用于预防或治疗视网膜疾病的药物组合物，例如视网膜色素变性(RP)、莱伯氏先天性黑蒙(LCA)、斯特格病变、Usher综合症、无脉络膜症、视锥视杆营养不良、纤毛病、线粒体病症、进行性视网膜萎缩、视网膜退行性疾病、年龄相关性黄斑变性(AMD)、湿性AMD、干性AMD、地理性萎缩、遗传性或获得性黄斑变性、视网膜感光器疾病、视网膜色素上皮疾病、糖尿病性视网膜病变、囊性黄斑水肿、葡萄膜炎、视网膜脱离、创伤性视网膜损伤、医源性视网膜损伤、黄斑裂孔、黄斑毛细管扩张、神经节细胞病、视神经疾病、青光眼、视神经病变、缺血性视网膜疾病、早产儿视网膜病、视网膜血管闭塞、遗传性大动脉瘤、视网膜血管疾病、眼血管疾病、青光眼性视网膜神经变性和缺血性视神经病变等。创伤性视网膜损伤黄斑毛细管扩张遗传性大动脉瘤。

Derivatives of the new formula, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them as active ingredients for the prevention or treatment of retinal diseases

The present invention relates to a new type of derivative, a process for the preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising the active ingredient as an active agent for the prevention or treatment of retinal diseases. Novel indene derivatives of the invention, the optical isomer or its pharmaceutically acceptable salt for receptor interacting serine / threonine protein kinase 1 (RIPK1) has excellent inhibition effect. Therefore, pharmaceutical compositions containing them as active ingredient can be effectively used for the prevention or treatment of retinal diseases, such as retinitis pigmentosa (RP), Leber congenital amaurosis (LCA), Steg disease, Usher syndrome, choroidal disease, rod cone dystrophy, and mitochondrial disorders with fiber progressive retinal atrophy, retinal degenerative diseases, age-related macular degeneration (AMD), AMD, AMD, wet dry geographic atrophy, genetic or acquired macular degeneration and retinal photoreceptor diseases, retinal pigment epithelial diseases, diabetic retinopathy, cystoid macular edema, uveitis, retinal detachment, traumatic retinal injury and iatrogenic retinal damage, macular hole, macular telangiectasia, ganglion cell disease, glaucoma, optic nerve diseases , optic neuropathy, ischemic retinal disease, retinopathy, retinal vascular occlusion, hereditary large aneurysms, retinal vascular diseases, ocular vascular diseases, glaucoma retinal nerve degeneration and ischemic optic neuropathy etc.. Traumatic retinal injury, macular telangiectasia, hereditary large aneurysm.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型茚衍生物、其制备方法以及包含其作为活性成分的用于预防或治疗视网膜疾病的药物组合物专利技术背景1.专利
本专利技术涉及新型茚衍生物、其制备方法以及包含其作为活性成分的用于预防或治疗视网膜疾病的药物组合物。2.相关技术描述位于眼睛内部视网膜中心的神经组织被称为黄斑。大多数响应光刺激的视觉细胞在这里聚集，物体图像变得在黄斑的中心聚焦，这表明其在视敏度中起非常重要的作用。AMD(年龄相关性黄斑变性)是一种以黄斑色素上皮、布鲁赫膜和黄斑的脉络膜毛细血管变性为特征的慢性疾病。在解剖学上，神经感觉视网膜位于视网膜色素上皮的前面，并且其的营养、支持、再循环和废物处理取决于视网膜色素上皮。所述布鲁赫膜是位于脉络膜和视网膜色素上皮之间的五层结构。最内层是视网膜色素上皮的基底膜，最外层是脉络膜毛细血管内皮细胞的基底膜。也就是说，AMD是在视网膜色素上皮、布鲁赫膜和脉络膜毛细管复合物中发展的退行性疾病。这种疾病主要发生于50岁或以上的人群中。在西方，这种疾病是60岁以上的人失明的主要原因，韩国正在增长。导致AMD的原因还未清楚了解，但老化是最可能的危险因素(由于那些75岁以上的人的疾病率快速增长)。最可能的环境原因是吸烟。此外，高血压、肥胖、遗传易感性、过度紫外线暴露、低血清抗氧化剂浓度等被认为是原因。有两种类型的黄斑变性，其是干性(非渗出性)黄斑变性和湿性(渗出性)黄斑变性。在干性黄斑变性(干性AMD、非渗出性AMD、非血管性AMD)的情况下，废物沉积以在视网膜下形成被称为脉络膜玻璃膜疣的黄色沉积物，并且当这种沉积物生长时，其干扰血液流到视网膜，特别是干扰血液流到黄斑，导致视觉模糊和视觉损伤。干性黄斑变性不会引起突然的视力丧失，但它可发展成湿性黄斑变性。当血管生成在视网膜下的脉络膜中发展时引起湿性黄斑变性(湿性AMD、渗出性AMD、新生血管性AMD)。当弱的新血管破裂时，其导致出血或挤出，这导致视网膜的黄斑区域的变性，引起视力障碍。湿性黄斑变性的进展迅速，使得视敏度在数周内恶化，并且在两个月和三年之间可能发生失明。迄今已知的黄斑变性的治疗方法是光动力疗法(PDT)和抗VEGF注射。在PDT中，一种感光物质维速达尔被通过血管注入，当感光物质在一段时间后到达新形成的视网膜血管时，仅对感光物质起反应的特殊激光被照射至眼睛以选择性地破坏新形成的血管。然而，即使在该治疗之后仍有许多复发的情况，因此通常需要重复治疗。在重复治疗的情况下，该视网膜本身也可能被损坏。所述抗体(抗VEGF)注射是抗体(抗VEGF)的玻璃体内注射，其通过选择性结合血管内皮生长因子(VEGF)来抑制新血管的形成和增殖，这是新血管的产生和进展的重要因素。用于抗VEGF注射的蛋白质抗体是Lucentis和Avastin。Lucentis是FDA批准的用于治疗湿性黄斑变性剂的药物。Avastin是一种批准用于治疗癌症的药物，也用于眼部疾病。然而，所述抗VEGF注射很昂贵并且不方便，因为其不能滴注或应用于眼睛，而是需要直接注射入眼睛。它还需要每月一次的定期治疗，有出血、疼痛、感染、视网膜脱离等风险。因此，通过与上述不同的方法治疗黄斑变性的研究一直在进行。最近，已经提出了开发抑制引起黄斑变性的视网膜神经死亡的神经保护剂的策略(Retinatoday2012.64-65)。当视网膜脱离诱发光感受器变性时，在大鼠的视网膜中观察到RIPK1(受体相互作用丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶1)的磷酸化作用。已有报道通过RIPK1酶活性抑制剂Necrostain-1(Nec-1)，磷酸化作用被降低并且光感受器变性也得到保护(AmJPathol2012.1811634-1641)的处理。此外，关于RIPK1抑制剂Nec-1对视网膜变性的保护的其它论文在持续出版(JNeurosci，2013.33(44)，17458-17468；AmJPathol2012.1811634-1641；Oncotarget，2011.2(6)，497-509；ProcNatlAcadSciUSA，2010.107(50)：21695-21700)。这意味着RIPK1酶活性抑制剂可被用作黄斑变性处理剂。因此，本专利技术人证实了当新型茚衍生物应用于眼时可抑制RIPK1酶活性，建议新型茚衍生物可用于治疗视网膜疾病例如黄斑变性，从而完成本专利技术。专利技术简述本专利技术的目的是提供新型茚衍生物，其光学异构体或其药学上可接受的盐。本专利技术的另一个目的是提供制备上述茚衍生物的方法。本专利技术的另一个目的是提供包含上述茚衍生物作为活性成分的用于预防或治疗视网膜疾病的药物组合物。本专利技术的又一个目的是提供一种用于预防或改善视网膜疾病的健康功能性食品，其包含上述茚衍生物作为活性成分。为了实现上述目的，本专利技术提供式1所示化合物，其光学异构体或其药学上可接受的盐。[式1]式1中，R1是取代的5-10元杂芳基，其包含-H、-OH、-NH2、卤素、直链或支链C1-10烷基、直链或支链C1-10烷氧基、-C(＝O)NR5R6、-NR7R8、取代的C6-10芳基，以及一个或多个选自N、O和S的杂原子、C6-10芳基取代的直链或支链C1-10烷基、C6-10芳基取代的直链或支链C1-10烷氧基、取代的C6-10芳氧基、C6-10芳基取代的直链或支链C1-10烷基磺酰基，或C6-10芳基取代的直链或支链C1-10烷硫基。在取代的5-10元杂芳基、C6-10芳基取代的直链或支链C1-10烷基、C6-10芳基取代的直链或支链C1-10烷氧基、取代的C6-10芳氧基、C6-10芳基取代的直链或支链C1-10烷基磺酰基或C6-10芳基取代的直链或支链C1-10烷硫基中，一个或多个选自下组的取代基被取代：-OH、-NR9R10、直链或支链C1-5烷基、卤素、腈、未被取代或被一个或多个卤素取代的直链或支链C1-5烷氧基、直链或支链C1-5烷硫基、苯基、-C(＝O)OH、-S(＝O)OCH3，和-C(＝O)NH2，以及包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-8元杂芳基能够被稠合。其中R5和R6独立的是-H，或直链或支链C1-5烷基，R7和R8独立的是-H、直链或支链C1-5烷基、直链或支链C1-5烷基羰基、取代的C6-10芳基磺酰基或取代的C6-10芳基。在取代的C6-10芳基磺酰基和取代的C6-10芳基中，可取代有一个或多个卤素原子，R9和R10独立的是-H、直链或支链C1-5烷基、直链或支链C1-5烷氧基或直链或支链C1-5烷基羰基；R2是-H、-OH、卤素、直链或支链C1-10烷基、或直链或支链C1-10烷氧基，其中R1和R2可和与其结合的碳原子一起形成C6-10芳基；R3是-H、-OH、直链或支链C1-5烷基、胺或-C(＝O)OH；G是-O-、-CH2-、-NH-、-N(CH3)-或-S-；Y是-O-、-S-或-NR4-，其中，R4是-H、直链或支链C1-5烷基；X、E和A独立的是-CH＝或-N＝；Z是-C(＝O)-或-CH2-；N是1-5的整数。本专利技术还提供了式1所示化合物的制备方法，其包括使式2所示化合物与式3所示化合物反应以得到式1所示化合物的步骤(步骤1)，如下反应式1所示。[反应式1]在反应式1中，R1、R2、R3、A、E、X、Y、Z、G以及n如式1所本文档来自技高网...

【技术保护点】
式1所示化合物，其光学异构体或其药学上可接受的盐，[式1]

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.07.28 KR 10-2014-00956761.式1所示化合物，其光学异构体或其药学上可接受的盐，[式1](在式1中，R1是-H、-OH、-NH2、卤素、直链或支链C1-10烷基、直链或支链C1-10烷氧基、-C(＝O)NR5R6、-NR7R8、取代的C6-10芳基、包含选自N、O和S的一个或多个杂原子的取代的5-10元杂芳基、取代的C6-10芳基直链或支链C1-10烷基、取代的C6-10芳基直链或支链C1-10烷氧基、取代的C6-10芳氧基、取代的C6-10芳基直链或支链C1-10烷基磺酰基，或取代的C6-10芳基直链或支链C1-10烷硫基，在取代的C6-10芳基、取代的5-10元杂芳基、取代的C6-10芳基直链或支链C1-10烷基、取代的C6-10芳基直链或支链C1-10烷氧基、取代的C6-10芳氧基、取代的C6-10芳基直链或支链C1-10烷基磺酰基和取代的C6-10芳基直链或支链C1-10烷硫基中，选自以下的一个或多个取代基被取代：-OH、-NR9R10、直链或支链C1-5烷基、卤素、腈、未被取代或被一个或多个卤素取代的直链或支链C1-5烷氧基、直链或支链C1-5烷硫基、苯基、-C(＝O)OH、-S(＝O)OCH3和-C(＝O)NH2，或包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-8元杂芳基能够被稠合；其中R5和R6独立的是-H或直链或支链C1-5烷基，R7和R8独立的是-H、直链或支链C1-5烷基、直链或支链C1-5烷基羰基、取代的C6-10芳基磺酰基或取代的C6-10芳基，在取代的C6-10芳基磺酰基和取代的C6-10芳基中，能够被一个或多个卤素原子取代，R9和R10独立的是-H、直链或支链C1-5烷基、直链或支链C1-5烷氧基、或直链或支链C1-5烷基羰基；R2是-H、-OH、卤素、直链或支链C1-10烷基、或直链或支链C1-10烷氧基，其中R1和R2能够和与其结合的碳原子一起形成C6-10芳基；R3是-H、-OH、直链或支链C1-5烷基、胺或-C(＝O)OH；G是-O-、-CH2-、-NH-、-N(CH3)-或-S-；Y是-O-、-S-或-NR4-，其中，R4是-H、或直链或支链C1-5烷基；X、E和A独立的是-CH＝或-N＝；Z是-C(＝O)-或-CH2-；N是1-5的整数)。2.根据权利要求1所述的式1所示化合物，其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中：R1是-H、-OH、-NH2、卤素、直链或支链C1-5烷基、直链或支链C1-5烷氧基、-C(＝O)NR5R6、-NR7R8、取代的C6-8芳基、包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的取代的5-8元杂芳基、取代的C6-8芳基直链或支链C1-5烷基、取代的C6-8芳基直链或支链C1-5烷氧基、取代的C6-8芳氧基、取代的C6-8芳基直链或支链C1-5烷基磺酰基，或取代的C6-8芳基直链或支链C1-5烷硫基，在取代的C6-8芳基、取代的5-8元杂芳基、取代的C6-8芳基直链或支链C1-5烷基、取代的C6-8芳基直链或支链C1-5烷氧基、取代的C6-8芳氧基、取代的C6-8芳基直链或支链C1-5烷基磺酰基和取代的C6-8芳基直链或支链C1-5烷硫基中，选自以下的一个或多个取代基被取代：-OH、-NR9R10、直链或支链C1-3烷基、卤素、腈、未被取代或被一个或多个卤素取代的直链或支链C1-3烷氧基、直链或支链C1-3烷硫基、苯基、-C(＝O)OH、-S(＝O)OCH3和-C(＝O)NH2被取代，或者包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基能够被稠合，其中R5和R6独立的是-H或直链或支链C1-3烷基，R7和R8独立的是-H、直链或支链C1-3烷基、直链或支链C1-3烷基羰基、取代的C6-8芳基磺酰基、或取代的C6-8芳基，在取代的C6-8芳基磺酰基和取代的C6-8芳基中，能够被一个或多个卤素原子取代，R9和R10独立的是-H、直链或支链C1-5烷基、直链或支链C1-5烷氧基、或直链或支链C1-5烷基羰基；R2是-H、-OH、卤素、直链或支链C1-5烷基、或直链或支链C1-5烷氧基，其中R1和R2能够和与其结合的碳原子一起形成C6-8芳基；R3是-H、-OH、直链或支链C1-3烷基、胺或-C(＝O)OH；G是-O-、-CH2-、-NH-、-N(CH3)-或-S-；Y是-O-、-S-或-NR4-，其中，R4是-H，或直链或支链C1-3烷基；X、E和A独立的是-CH＝或-N＝；Z是-C(＝O)-或-CH2-；N是1-4的整数。3.根据权利要求1所述的式1所示化合物，其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中：R1是-H、甲基、甲氧基、-OH、-Cl、-Br、-NH2，R2是-H、甲基或-Cl，其中，R1和R2能和与其结合的碳原子一起形成苯基；R3是-H、-OH、甲基、胺或-C(＝O)OH；G是-O-、-CH2-、-NH-、-N(CH3)-或-S-；Y是-O-、-S-或-NR4-，其中，R4是-H或甲基；X、E和A独立的是-CH＝或-N＝；Z是-C(＝O)-或-CH2-；N是1-3的整数。4.根据权利要求1所述的式1所示化合物，其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中式1所示化合物选自以下化合物：(1)(4-溴-7-氯噻吩[2,3-c]吡啶-2-基)(吗啉基)甲酮；(2)(4-(4-氟苯)噻吩[2,3-c]吡啶-2-基)(吗啉基)甲酮；(3)(4-溴噻吩[2,3-c]吡啶-2-基)(吗啉基)甲酮；(4)(4-(4-氟苯)噻吩[2,3-b]吡啶-2-基)(吗啉基)甲酮；(5)(7-氯-4-(4-氟苯)噻吩[2,3-c]吡啶-2-基)(吗啉基)甲酮；(6)吗啉基(萘并[1,2-b]噻吩-2-基)甲酮；(7)4-((4-(4-氟苯)苯并[b]噻吩-2-基)甲基)吗啉；(8)4-(4-(4-氟苯)苯并[b]噻吩-2-羰基)吗啉-3-羧酸；(9)(4-(1H-吲哚-5-基)苯并[b]噻吩-2-基)(吗啉基)甲酮；(10)N-(4-(2-(吗啉-4-羰基)苯并[b]噻吩-4-基)苯基)乙酰胺；(11)(5-羟基-1H-吲哚-2-基)(吗啉基)甲酮；(12)(5-氯-1H-吲哚-2-基)(吗啉基)甲酮；(13)(5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(吗啉基)甲酮；(14)(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(吗啉基)甲酮；(15)苯并呋喃-2-基(吗啉基)甲酮；(16)(5-溴苯并呋喃-2-基)(吗啉基)甲酮；(17)(4,6-二甲基苯并[b]噻吩-2-基)(吗啉基)甲酮；(18)(6,7二甲基苯并[b]噻吩-2-基)(吗啉基)甲酮；(19)(6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)(吗啉基)甲酮；(20)N,N-二乙基-2-(吗啉-4-羰基)苯并[b]噻吩-4-甲酰胺；(21)(5-甲基-1H-吲哚-2-基)(吗啉基)甲酮；(22)(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)(吗啉基)甲酮；(23)(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(吗啉基)甲酮；(24)(5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(吗啉基)甲酮；(25)(1-甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：金银姬，柳圣殷，姜男淑，具胎成，朴玟荣，金永勋，裴贤柱，金镇宇，印泰奎，朱天基，
申请(专利权)人：忠南大学校产学协力团，
类型：发明
国别省市：韩国,KR