氨基取代的异噁唑制造技术

本发明专利技术涉及通式(I)的氨基取代的异噁唑类：其中A、R1和R2如权利要求中所定义，涉及制备所述化合物的方法，涉及用于制备所述化合物的中间体化合物，涉及包含所述化合物的药物组合物和组合，和涉及所述化合物以单独试剂或与其它活性成分组合的形式用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗或预防疾病，特别是新生物。

Substituted amino group

The present invention relates to compounds of formula (I) amino substituted Isoxazoles: wherein A, R1 and R2 are as defined in the claims, relates to a method for preparing said compounds, used in the production of intermediate compounds relates to the preparation of the compounds, and to pharmaceutical compositions comprising the compounds of the group, and to the compound use for the preparation of pharmaceutical compositions by single reagent or combination with other active ingredients, the pharmaceutical composition for the treatment or prevention of diseases, especially the new biological.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】氨基取代的异噁唑本专利技术涉及如本文描述和定义的通式(I)的氨基取代的异噁唑化合物、涉及制备所述化合物的方法、涉及用于制备所述化合物的中间体化合物、涉及包含所述化合物的药物组合物和组合产品、和涉及所述化合物以单独试剂或者与其它活性成分的组合的形式用于制备治疗或者预防疾病，特别是新生物的药物组合物的用途。专利技术背景本专利技术涉及抑制有丝分裂检查点(也称为纺锤体检查点,纺锤体组装检查点)的化合物。所述有丝分裂检查点为确保有丝分裂期间合适的染色体分离的监察机制。每个分裂细胞必须确保复制的染色体相等的分离成两个子细胞。在进入有丝分裂之后，染色体在它们的动粒上连接至纺锤体装置的微管。有丝分裂检查点是活性的（只要存在未连接动粒）并防止有丝分裂细胞进入后期并从而采用未连接染色体完成细胞分裂[SuijkerbuijkandKops,BiochemicaetBiophysicaActa,2008,1786,24-31；MusacchioandSalmon,NatRevMolCellBiol.,2007,8,379-93]。缺少连接导致产生后期促进复合体/周期小体(APC/C)的分子抑制剂，即标记细胞周期素B和分离酶抑制蛋白（用于蛋白酶体降解）的E3泛素连接酶[PinesJ.Cubismandthecellcycle：themanyfacesoftheAPC/C.Nat.Rev.Mol.CellBiol.12,427-438,2012]。一旦全部动粒以正确的双取向（即两极）方式与有丝分裂纺锤体连接，则检查点被满足，APC/C被激活，并且细胞进入后期并继续有丝分裂。在分子基础上，APC/C的抑制剂，即有丝分裂检查点复合体(MCC)代表有丝分裂停滞缺陷(Mad)-2、不受苯并咪唑抑制的出芽(Bub)-相关的-1(BubR-1)/Mad-3和直接结合并灭活必要的APC/C刺激性辅因子Cdc20的Bub3的复合体。蛋白激酶单极纺锤体-1(Mps1)通过Mad1刺激MCC组装，并因此代表纺锤体组装检查点的关键活化剂[近期在Vleugel等人.Evolutionandfunctionofthemitoticcheckpoint.Dev.Cell23,239-250,2012中综述]。此外，蛋白激酶Bub1通过Cdc20的磷酸化促进APC/C抑制。存在连接具有非整倍性的降低但不完全的有丝分裂检查点功能和肿瘤发生的充分证据[WeaverandCleveland,CancerResearch,2007,67,10103-5；King,BiochimicaetBiophysicaActa,2008,1786,4-14]。相比之下，已经意识到例如通过检查点的蛋白组分的敲除导致的有丝分裂检查点的完全抑制导致肿瘤细胞中严重的染色体误分离(missegregation)和细胞凋亡的诱导[Kops等人,NatureReviewsCancer,2005,5,773-85；SchmidtandMedema,CellCycle,2006,5,159-63；SchmidtandBastians,DrugResistanceUpdates,2007,10,162-81]。已经意识到通过化学物质干扰细胞周期调控作为用于治疗增殖性障碍，包括实体瘤例如癌和肉瘤和白血病和淋巴恶性肿瘤或与不受控细胞增殖相关的其它障碍的治疗策略很长时间了。典型的方式专注于抑制有丝分裂进展（例如采用抗微管蛋白药物、抗代谢物或CDK-抑制剂）。近期，新方式已经聚焦于抑制有丝分裂检查点[Manchado等人,CellDeathandDifferentiation,2012,19,369-377；ColomboandMoll,ExpertOpin.Ther.Targets,2011,15(5),595-608；JanssenandMedema,Oncogene,2011,30(25),2799-809]。预期有丝分裂检查点的废除增加癌细胞中错误的染色体分离，其导致严重的非整倍性和细胞死亡。已经公布了Mps1激酶活性的化学抑制剂[Lan和Cleveland,JCellBiol,2010,190,21-24；Colombo等人,CancerRes.,2010,70,10255-64；Tardif等人.CharacterizationofthecellularandantitumoreffectsofMPI-0479605,asmall-moleculeinhibitorofthemitotickinaseMps1.Mol.CancerTher.10,2267-2275,2011]。WO2011/063908(BayerIntellectualPropertyGmbH)涉及三唑并吡啶化合物，其为单极纺锤体1激酶(MPS-1或TTK)抑制剂。WO2012/080230(BayerIntellectualPropertyGmbH)涉及取代的咪唑并吡嗪化合物，其为单极纺锤体1激酶(MPS-1或TTK)抑制剂。这些Mps1-激酶涉及的化合物显示出快速抑制诺考达唑诱导的有丝分裂检查点活性、染色体分离缺陷和抗增殖活性（在细胞分析中），以及肿瘤生长抑制效果（在异种移植物模型中）。本专利技术涉及在细胞分析中抑制有丝分裂检查点而不直接干扰Mps1激酶活性或报道牵涉有丝分裂检查点诸如Bub1、BubR1、AuroraA-C或CDK1的任何其它激酶的化合物。因此，本专利技术公开了化学干扰有丝分裂检查点功能的新方式。WO2011/003793(BASFSE)涉及用于控制无脊椎害虫的哒嗪化合物，涉及用于控制无脊椎害虫的方法，涉及保护植物繁殖材料和/或从其生长的植物的方法，涉及包含至少一种此类化合物的植物繁殖材料，涉及用于处理或保护动物免于受寄生虫侵袭或传染的方法，和涉及包含至少一种此类化合物的农用组合物。WO2002/068406(AmgenInc.)涉及用于预防和治疗疾病，例如血管发生介导的疾病的取代的胺衍生物。然而，上述现有技术状况没有描述本文中定义的本专利技术的通式(I)的具体取代的异噁唑化合物，即异噁唑基团，其携带：-在其3-位,C1-C3-烷基，和-在其4-位,以下结构的基团：其中：-*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点，和-R2代表苯基或吡啶基，其是如本文定义的任选取代的，和-在其5-位,以下结构的基团：其中：-*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点，和-A代表杂芳基-或-其中*表示所述杂芳基的连接点，所述杂芳基如本文定义并且其是如本文定义的任选取代的；或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐或它们的混合物（如本文描述和定义的）以及如下文称为“本专利技术化合物”的具体取代的异噁唑化合物或者它们的药理学活性。如今已发现，本专利技术的所述化合物具有令人惊奇和有利的性能，并且这构成本专利技术的基础。特别地，已令人惊奇地发现本专利技术的所述化合物有效地抑制纺锤体组装检查点，并且可以因此用于治疗或者预防不受控的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫反应或者不适当的细胞炎性反应的疾病或者伴随着不受控的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫反应或者不适当的细胞炎性反应的疾病，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移灶，例本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.07.25 EP 14178455.3;2014.07.25 EP 14178456.1;1.式(I)的化合物：其选自：、和，其中：式(Ia)和(Ic)中的A代表选自如下的杂芳基：和其中X1、X2和X3之一代表作为环原子的N、O或S并且其它的X1、X2和X3代表作为环原子的碳，和其中X4、X5、X6和X7代表作为环原子的碳或X4、X5、X6和X7之一代表N原子，并且其它的X4、X5、X6和X7代表作为环原子的碳，和其中X1和X2或X2和X3或X4和X5或X5和X6或X6和X7任选形成另外的5-元或6-元环的一部分，该环任选含有一个选自O、N和S的另外的杂原子，并且该环为不饱和的或部分饱和的，和其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点，所述杂芳基，其为单环或二环，任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、氰基、苯基、5-元杂芳基、-C(=O)OR3、-C(=O)(NR4)R5、-N(R4)R5，所述苯基和5-元杂芳基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：卤素原子或C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基；式(Ib)中的A代表选自如下的杂芳基：和其中X1、X2和X3之一代表作为环原子的N、O或S并且其它的X1、X2和X3代表作为环原子的碳，和其中X4、X5、X6和X7代表作为环原子的碳或X4、X5、X6和X7之一代表N原子，并且其它的X4、X5、X6和X7代表作为环原子的碳，和其中X1和X2或X2和X3或X4和X5或X5和X6或X6和X7任选形成另外的5-元或6-元环的一部分，该环任选含有一个选自O、N和S的另外的杂原子，并且该环为不饱和的或部分饱和的，和其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点，所述杂芳基，其为单环或二环，被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：C1-C6-卤代烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、R6(R7)N-(C1-C6-烷基)-、R6(R7)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R8S-(C1-C6-烷基)-、R8S(=O)-(C1-C6-烷基)-、R8S(=O)2-(C1-C6-烷基)-、R8S(=NR9)(=O)-(C1-C6-烷基)-、R3OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、-NR4R5、-C(=O)N(R4)R5、苯基、含有两个杂原子的5-元杂芳基、含有三个杂原子的5-元杂芳基，或被氮杂环丁烷基团取代，所述基团经由所述氮杂环丁烷基团的碳原子连接至所述杂芳基，或被5-至6-元杂环烷基取代，所述基团经由所述5-至6-元杂环烷基的碳原子连接至所述杂芳基，或被(5-至6-元杂环烷基)-(C1-C3-烷基)-基团取代，其中5-至6-元杂环烷基经由5-至6-元杂环烷基的碳原子连接至C1-C3-烷基，所述苯基和所述含有两个杂原子的5-元杂芳基被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：-C(=O)OR3-基团或-C(=O)N(R6)R7基团，所述含有三个杂原子的5-元杂芳基任选被选自如下的取代基取代：卤素原子或C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基-或-C(=O)OR3-基团或-C(=O)N(R6)R7-基团，所述氮杂环丁烷基团任选被选自如下的取代基取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、氰基或-C(=O)OR13，或任选被两个卤素原子取代，所述5-至6-元杂环烷基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、氰基或-C(=O)OR13，和，所述杂芳基，其为单环或二环，任选被选自如下的取代基相同地或不同地另外地取代一次或两次：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子或氰基；式(Ia)、(Ib)和(Ic)中的R1代表C1-C3-烷基-基团；式(Ia)中的R2代表选自如下的基团：苯基或吡啶基，所述苯基和吡啶基被选自如下的基团相同地或不同地取代一次或两次：HO-(C1-C6-烷基)-、HO-(C2-C6-烷氧基)-、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷氧基)-、(C1-C3-卤代烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、氰基、R7(R8)N-(C1-C6-烷基)-、R6O(C=O)-(C1-C6-烷基)-、氰基-(C1-C6-烷基)-、R6O(C=O)-(C1-C6-烷氧基)-、R7(R8)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R7(R8)N-(C2-C6-烷氧基)-、R7(R8)NC(=O)-(C1-C6-烷氧基)-、-C(=O)OR6、-N(R7)R8、-N(R9)C(=O)R10、-N(R9)C(=O)OR13、-C(=O)N(R7)R8、R13OC(=O)N(R9)-(C1-C6-烷基)-、R13OC(=O)N(R9)-(C2-C6-烷氧基)-、R10C(=O)(R9)N-(C1-C6-烷基)-、R10C(=O)(R9)N-(C2-C6-烷氧基)-、具有5-至7-个成员的杂环烷基、(具有5-至7-个成员的杂环烷基)-(C1-C3-烷基)-、(具有5-至7-个成员的杂环烷基)-(C1-C3-烷氧基)-、(具有5-至7-个成员的杂环烷基)-O-、苯基、杂芳基，所述苯基被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：C1-C3-卤代烷基-、(C1-C3-卤代烷基)-S-或C1-C3-卤代烷氧基-，或者被两个取代基取代，所述取代基彼此间处于邻位并且形成甲烷二基二氧基、乙烷-1,2-二基二氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,4-二基，所述杂芳基为含有1-3个杂原子的杂芳基，并且任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基或C1-C3-卤代烷氧基，所述具有5-至7-个成员的杂环烷基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代1-3次：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、氰基、-C(=O)OR6、-C(=O)NR11R12、HC(=O)-或(C1-C6-烷基)C(=O)-基团或卤素原子，和，所述苯基和吡啶基任选被选自如下的取代基相同地或不同地另外地取代一次或两次：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基或卤素原子，式(Ib)和(Ic)中R2的代表选自如下的基团：苯基或吡啶基，所述苯基和吡啶基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、苯基，所述苯基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：卤素原子或C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基-基团；式(Ia)、(Ib)和(Ic)中的R3代表：氢原子或选自C1-C6-烷基的基团；式(Ia)和(Ic)中的R4代表：氢原子或选自C1-C6-烷基的基团，式(Ib)中的R4代表选自如下的基团：C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、HO-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)-O-(C2-C6-烷基)-、R3OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R8S-(C2-C6-烷基)-、R8S(=O)-(C2-C6-烷基)-、R8S(=O)2-(C2-C6-烷基)-、R8S(=NR9)(=O)-(C2-C6-烷基)-或氮杂环丁烷基团或5-至6-元杂环烷基，所述5-或6-元杂环烷基含有一个杂原子，其选自N、O和S或含有杂原子的基团S(=O)或S(=O)2，或含有两个杂原子，其中一个是N并且另一个选自N、O或S或含有杂原子的基团S(=O)或S(=O)2，所述氮杂环丁烷基团任选被选自如下的取代基取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、氨基、羟基、卤素原子、氰基或-C(=O)OR13，或任选被两个卤素原子取代，所述5-至6-元杂环烷基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、氨基、羟基、卤素原子、氰基或-C(=O)OR13；式(Ia)和(Ic)中的R5代表：氢原子或选自C1-C6-烷基的基团，式(Ib)中的R5代表：氢原子或选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、HO-(C2-C6-烷基)-或(C1-C3-烷基)-O-(C2-C6-烷基)-的基团；或，式(Ia)和(Ic)中的R4和R5与它们所连接的氮一起代表：5-至6-元杂环烷基，其任选含有一个选自O、N和S的另外的杂原子，式(Ib)中的R4和R5与它们所连接的氮一起代表：氮杂环丁烷基团，所述氮杂环丁烷基团任选被选自如下的取代基取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、氨基、羟基、卤素原子或氰基，或任选被两个卤素原子取代，或，式(Ib)中的R4和R5与它们所连接的氮一起代表：5-至6-元杂环烷基，其任选含有一个选自O、N和S的另外的杂原子，所述5-至6-元杂环烷基被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、氨基、羟基、卤素原子或氰基；式(Ia)中的R6代表：氢原子、C1-C6-烷基或苯基-(C1-C6-烷基)-基团；式(Ib)中的R6代表：氢原子或选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、HO-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)-O-(C2-C6-烷基)-、R3OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R8S-(C2-C6-烷基)-、R8S(=O)-(C2-C6-烷基)-、R8S(=O)2-(C2-C6-烷基)-、R8S(=NR9)(C=O)-(C2-C6-烷基)-或氮杂环丁烷基团或5-至6-元杂环烷基的基团，所述5-或6-元杂环烷基含有一个杂原子，其选自N、O和S或含有杂原子的基团S(=O)或S(=O)2，或含有两个杂原子，其中一个是N并且另一个选自N、O或S或含有杂原子的基团S(=O)或S(=O)2，所述氮杂环丁烷基团任选被选自如下的取代基取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、氨基、羟基、卤素原子、氰基或-C(=O)OR13，或任选被两个卤素原子取代，所述5-至6-元杂环烷基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、氨基、羟基、卤素原子、氰基或-C(=O)OR13；式(Ib)中的R7代表：氢原子或选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、HO-(C2-C6-烷基)-或(C1-C3-烷基)-O-(C2-C6-烷基)-的基团；或式(Ib)中的R6和R7与它们所连接的氮一起代表：氮杂环丁烷基团，所述氮杂环丁烷基团任选被选自如下的取代基取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、氨基、羟基、卤素原子、氰基或-C(=O)OR13，或任选被两个卤素原子取代，或，式(Ib)中的R6和R7与它们所连接的氮一起代表：5-至6-元杂环烷基，其任选含有一个选自O、N和S的另外的杂原子，所述5-至6-元杂环烷基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、氨基、羟基、卤素原子、氰基或-C(=O)OR3；或式(Ia)中的R7和R8彼此独立地选自选自如下的基团：氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、C3-C6-环烷基、R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、HO-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-卤代烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、R6OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R11(R12)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R10C(=O)(R9)N-(C2-C6-烷基)-、R13OC(=O)(R9)N-(C2-C6-烷基)-、R14S-(C2-C6-烷基)-、R14S(=O)-(C2-C6-烷基)-、R14S(=O)2-(C2-C6-烷基)-、R14S(=NR15)(=O)-(C2-C6-烷基)-、苯基、杂芳基、苯基-(C1-C6-烷基)-、杂芳基-(C1-C6-烷基)-、氮杂环丁烷基团、具有5-至7-个成员的杂环烷基、(具有5-至7-个成员的杂环烷基)-(C1-C3-烷基)-或R17，所述杂芳基为含有1-3个杂原子的杂芳基，其中苯基和杂芳基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次、两次或三次：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-N(R11)R12或-NR9C(=O)R10，其中所述苯基的两个取代基，如果它们彼此间处于邻位的话，可以以如下方式彼此连接，使得它们共同形成甲烷二基二氧基、乙烷-1,2-二基二氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,4-二基，所述氮杂环丁烷基团任选被选自如下的取代基取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、氰基、苯基、杂芳基、苯基-(C1-C3-烷基)-、杂芳基-(C1-C3-烷基)-、HC(=O)-、(C1-C6-烷基)-C(=O)-苯基-C(=O)-、杂芳基-C(=O)-、-N(R11)R12、R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、-NR9C(=O)R10、-C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-、-C(=O)OR6或任选被两个卤素原子取代，所述杂芳基为含有1-3个杂原子的杂芳基，其中苯基和杂芳基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次、两次或三次：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素或氰基，所述具有5-至7-个成员的杂环烷基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次、两次或三次：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、氰基、苯基、杂芳基、苯基-(C1-C3-烷基)-、杂芳基-(C1-C3-烷基)-、HC(=O)-、(C1-C6-烷基)-C(=O)、-苯基-C(=O)-、杂芳基-C(=O)-、-N(R11)R12、R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、-NR9C(=O)R10、-C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-或-C(=O)OR6，所述杂芳基为含有1-3个杂原子的杂芳基，其中苯基和杂芳基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次、两次或三次：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素或氰基，或，式(Ia)中的R7和R8与它们所连接的氮一起代表：氮杂环丁烷基团，所述氮杂环丁烷基团任选被选自如下的取代基取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、氰基、苯基、杂芳基、苯基-(C1-C3-烷基)-、杂芳基-(C1-C3-烷基)-、HC(=O)-、(C1-C6-烷基)-C(=O)-、苯基-C(=O)-、杂芳基-C(=O)-、-N(R11)R12、R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、-NR9C(=O)R10、-C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-、-C(=O)OR6或任选被两个卤素原子取代，所述杂芳基为含有1-3个杂原子的杂芳基，其中苯基和杂芳基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次、两次或三次：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素原子或氰基，或，式(Ia)中的R7和R8与它们所连接的氮一起代表：具有5-至7-个成员的杂环烷基，所述具有5-至7-个成员的杂环烷基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次、两次或三次：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、氰基、苯基、杂芳基、苯基-(C1-C3-烷基)-、杂芳基-(C1-C3-烷基)-、HC(=O)-、(C1-C6-烷基)-C(=O)-、苯基-C(=O)-、杂芳基-C(=O)-、-N(R11)R12、R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、-NR9C(=O)R10、-C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-或-C(=O)OR6，所述杂芳基为含有1-3个杂原子的杂芳基，其中苯基和杂芳基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次、两次或三次：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素或氰基；式(Ib)中的R8代表：C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基-基团；式(Ia)中的R9代表：氢原子或C1-C6-烷基；式(Ib)中的R9代表：氢原子或选自氰基或-C(=O)R10的基团；式(Ia)中的R10代表：氢原子、C1-C6-卤代烷基或C1-C6-烷基；式(Ib)中的R10代表：C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基-基团；式(Ib)中的R11代表：氢原子或C1-C6-烷基-基团；或式(Ia)中的R11和R12彼此独立地选自：氢原子、C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基，或式(Ia)中的R11和R12与它们所连接的氮一起代表：氮杂环丁烷基团或具有5-至7-个成员的杂环烷基，所述氮杂环丁烷基团任选被选自如下的取代基取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、氰基、苯基、杂芳基、苯基-(C1-C3-烷基)-、杂芳基-(C1-C3-烷基)-、HC(=O)-、(C1-C6-烷基)-C(=O)-、苯基-C(=O)-、杂芳基-C(=O)-、-C(=O)OR6或任选被两个卤素原子取代，所述杂芳基为含有1-3个杂原子的杂芳基，其中苯基和杂芳基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次、两次或三次：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素或氰基，所述具有5-至7-个成员的杂环烷基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代1-3次：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、苯基、杂芳基、苯基-(C1-C3-烷基)-、杂芳基-(C1-C3-烷基)-、HC(=O)-、(C1-C6-烷基)-C(=O)-、苯基-C(=O)-、杂芳基-C(=O)-或-C(=O)OR6，所述杂芳基为含有1-3个杂原子的杂芳基，其中苯基和杂芳基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次、两次或三次：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素或氰基；或式(Ib)中的R11和R12与它们所连接的氮一起代表：氮杂环丁烷基团或5-至6-元杂环烷基，所述5-至6-元杂环烷基任选含有一个选自O、N和S的另外的杂原子；或式(Ib)中的R12代表：氢原子或C1-C6-烷基-基团；式(Ia)中的R13代表：C1-C6-烷基或苯基-(C1-C6-烷基)-基团，式(Ib)中的R13代表C1-C6-烷基-基团；式(Ia)中的R14代表选自如下的基团：C1-C6-烷基、C1-C3-卤代烷基或C3-C6-环烷基，式(Ia)中的R15代表选自如下的基团：氢原子、氰基或-C(=O)R16，式(Ia)中的R16代表选自如下的基团：C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基，式(Ia)中的R17代表C1-C6-烷基，其被选自如下的取代基相同地或不同地取代两次：羟基、(C1-C4-烷氧基)、-C(=O)OR6或-C(=O)N(R18)R19，式(Ia)中的R18和R19彼此独立地选自：氢原子或C1-C3-烷基，或式(Ia)中的R18和R19与它们所连接的氮一起代表：5-至6-元杂环烷基，其任选含有一个选自O、N和S的另外的杂原子，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐或它们的混合物。2.根据权利要求1的化合物，其中：式(Ia)中的A代表选自如下的杂芳基：其中X4、X5、X6和X7代表作为环原子的碳或X4、X5、X6和X7之一代表N原子，并且其它的X4、X5、X6和X7代表作为环原子的碳，和其中X4和X5或X5和X6或X6和X7任选形成另外的5-元或6-元环的一部分，该环任选含有一个选自O、N和S的另外的杂原子，并且该环为不饱和的或部分饱和的，和其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点，所述杂芳基，其为单环或二环，任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基，式(Ib)中的A代表选自如下的杂芳基：其中X4、X5、X6和X7代表作为环原子的碳或X4、X5、X6和X7之一代表N原子，并且其它的X4、X5、X6和X7代表作为环原子的碳，和其中X4和X5或X5和X6或X6和X7任选形成另外的5-元或6-元环的一部分，该环任选含有一个选自O、N和S的另外的杂原子，并且该环为不饱和的或部分饱和的，和其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点，所述杂芳基，其为单环或二环，被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：-C(=O)N(R4)R5，式(Ic)中的A代表选自如下的杂芳基：其中X4、X5、X6和X7代表作为环原子的碳或X4、X5、X6和X7之一代表N原子，并且其它的X4、X5、X6和X7代表作为环原子的碳，和其中X4和X5或X5和X6或X6和X7任选形成另外的5-元或6-元环的一部分，该环任选含有一个选自O、N和S的另外的杂原子，并且该环为不饱和的或部分饱和的，和其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点，所述杂芳基，其为单环或二环，任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、卤素原子或氰基；式(Ia)、(Ib)和(Ic)中的R1代表甲基；式(Ia)中的R2代表选自如下的基团：苯基或吡啶基，所述苯基和吡啶基被选自如下的基团相同地或不同地取代一次或两次：HO-(C1-C6-烷基)-、HO-(C2-C6-烷氧基)-、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基...

【专利技术属性】
技术研发人员：L贝尔法克，T海因里希，G西迈斯特，S普雷希特尔，D施特基希特，A罗特曼，
申请(专利权)人：拜耳制药股份公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE