二氮杂双环取代的咪唑并嘧啶及其用于治疗呼吸障碍的用途制造技术

本申请涉及新型二氮杂双环取代的咪唑并[1,2

【技术实现步骤摘要】
二氮杂双环取代的咪唑并嘧啶及其用于治疗呼吸障碍的用途
本申请是题为“二氮杂双环取代的咪唑并嘧啶及其用于治疗呼吸障碍的用途”的第201880039548.3号专利技术专利申请的分案申请。原申请对应国际申请PCT/EP2018/064977，申请日为2018年6月7日，优先权日为2017年6月14日。


[0001]本申请涉及新型二氮杂双环取代的咪唑并[1,2
‑
a]嘧啶衍生物、其制备方法、其单独或以组合方式用于治疗和/或预防疾病的用途及其用于制备治疗和/或预防疾病，尤其是治疗和/或预防呼吸障碍，包括睡眠相关的呼吸障碍，如阻塞性和中枢性睡眠呼吸暂停和打鼾的药剂的用途。

技术介绍

[0002]钾通道是参与大量不同的生理过程的几乎无处不在的膜蛋白。这也包括膜电位和神经元和肌细胞的电兴奋性的调节。钾通道分成三大类，其中跨膜结构域的数量不同(2、4或6)。其中两个成孔结构域的两侧是四个跨膜结构域的钾通道类别被称作K2P通道。在功能上，K2P通道以基本与时间和电压无关的方式介导K
+
背景电流，并且对静息膜电位维持的贡献至关重要。K2P通道家族包括15个成员，它们基于序列、结构和功能的相似性分成6个亚族：TWIK、TREK、TASK、TALK、THIK和TRESK。
[0003]特别感兴趣的是TASK(TWIK相关酸敏感K
+
通道)亚族的TASK
‑
1(KCNK3或K2P3.1)和TASK
‑
3(KCNK9或K2P9.1)。在功能上，这些通道的特征在于，在电压无关性动力学的维持过程中，“泄漏”或“背景”电流流经它们，其中它们通过提高或降低活性而响应许多生理和病理影响。TASK通道的特征是对细胞外pH值变化的灵敏反应：该通道在酸性pH值下被抑制并在碱性pH值下活化。
[0004]TASK
‑
1主要在中枢神经系统和心血管系统中表达。在脑、脊神经节、舌下神经和三叉神经的运动神经元、心脏、颈动脉球、肺动脉、主动脉、肺、胰腺、胎盘、子宫、肾、肾上腺、小肠和胃中以及在T淋巴细胞上可以发现TASK
‑
1的相关表达。TASK
‑
3主要在中枢神经系统中表达。在脑、舌下神经和三叉神经的运动神经元和颈动脉球和肺的神经上皮细胞中以及在T淋巴细胞上可以发现TASK
‑
3的相关表达。在心脏、胃、睾丸组织和肾上腺中可发现较少表达。
[0005]TASK
‑
1和TASK
‑
3通道在呼吸调节中发挥作用。这两种通道都在脑干中的呼吸中枢的呼吸神经元中，尤其在生成呼吸节律的神经元(具有前包钦格复合体复合体的腹侧呼吸组)中和在去甲肾上腺素能Locus caeruleus中以及在中缝核的5
‑
羟色胺能神经元中表达。由于pH依赖性，TASK通道在此具有将细胞外pH值变化转化成相应的细胞信号的传感器的功能[Bayliss等人,Pflugers Arch.467,917
‑
929(2015)]。TASK
‑
1和TASK
‑
3也表达在颈动脉球(测量血液的pH、O2和CO2含量并将信号传送至脑干中的呼吸中枢以调节呼吸的外周化学感受器)中。已显示，TASK
‑
1敲除小鼠具有降低的对缺氧和常氧高碳酸血症的通气反应(呼吸率和呼气容积提高)[Trapp等人,J.Neurosci.28,8844
‑
8850(2008)]。此
外，在舌下神经(在保持上呼吸道通畅中具有重要作用的XII颅神经)的运动神经元中已发现TASK
‑
1和TASK
‑
3通道[Berg等人,J.Neurosci.24,6693
‑
6702(2004)]。
[0006]在麻醉猪的睡眠呼吸暂停模型中，在纳摩尔范围内阻滞TASK
‑
1通道的钾通道阻滞剂的鼻内给药导致抑制咽部呼吸道肌肉组织的塌陷，并导致上呼吸道的负压反射的敏感化。推测钾通道阻滞剂的鼻内给药将上呼吸道中的机械感受器去极化，并经由负压反射的活化而导致上呼吸道的肌肉组织的活性增加，由此稳定上呼吸道和防止塌陷。经由上呼吸道的这种稳定化，TASK通道阻滞对阻塞性睡眠呼吸暂停以及打鼾非常重要[Wirth等人,Sleep 36,699
‑
708(2013)；Kiper等人,Pflugers Arch.467,1081
‑
1090(2015)]。
[0007]阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)是以上呼吸道阻塞的反复发作为特征的睡眠相关的呼吸障碍。当吸气时，通过两个反向力的相互作用而确保上呼吸道的通畅。上呼吸道的肌肉组织的扩张作用对抗使腔收缩的负腔内压力。隔膜和其它呼吸辅助肌的主动收缩在呼吸道中生成负压，因此构成呼吸的驱动力。上呼吸道的稳定性极大取决于上呼吸道的扩张肌的协调和收缩性质。
[0008]颏舌肌在阻塞性睡眠呼吸暂停的发病机理中起到决定性作用。在扩张补偿机制的意义上，颏舌肌的活性随咽内压力降低而提高。受舌下神经支配，其驱动舌头向前和向下，由此增宽咽部呼吸道[Verse等人,Somnologie 3,14
‑
20(1999)]。上呼吸道的扩张肌的张拉尤其借助鼻
‑
咽喉
‑
空间中的机械感受器/牵张感受器调节[Bouillette等人,J.Appl.Physiol.Respir.Environ.Exerc.Physiol.46,772
‑
779(1979)]。在睡眠中具有严重睡眠呼吸暂停的患者中，通过上呼吸道的局部麻醉，可以观察到颏舌肌的活性的额外降低[Berry等人,Am.J.Respir.Crit.Care Med.156,127
‑
132(1997)]。阻塞性睡眠呼吸暂停患者由于心血管疾病，如高血压、心肌梗塞和中风而具有高死亡率和发病率[Vrints等人,Acta Clin.Belg.68,169
‑
178(2013)]。
[0009]在中枢性睡眠呼吸暂停的情况下，由于脑功能受损或呼吸调节受损，出现呼吸驱动力的阵发式抑制。中枢呼吸障碍造成机械呼吸停止，即在这些发作过程中没有呼吸活动；包括隔膜在内的所有呼吸肌暂时静息。在中枢性睡眠呼吸暂停的情况下，没有上呼吸道的阻塞。
[0010]在原发性打鼾的情况下，同样没有上呼吸道的阻塞。但是，由于上呼吸道收缩，吸入和呼出的空气的流速提高。这与放松的肌肉组织组合着造成口腔和咽部的软组织在空气流中颤动。这种轻微振动随后产生典型的打鼾噪声。
[0011]阻塞性打鼾(上气道阻力综合征、严重打鼾、低通气综合征)由在睡眠过程中上呼吸道的反复部分阻塞造成。这造成提高的呼吸道阻力并因此造成呼吸功提高与胸内压显著波动。在吸气过程中，负胸内压的发展可达到与由于在阻塞性睡眠呼吸暂停过程中的完全呼吸道阻塞而本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物与一种或多种活性化合物的组合在制备用于治疗和/或预防呼吸障碍、睡眠相关的呼吸障碍、阻塞性睡眠呼吸暂停、中枢性睡眠呼吸暂停、打鼾、心律失常和心律不齐、神经退行性疾病、神经炎性和神经免疫疾病的药剂的用途，其中活性化合物之一是米氮平或瑞波西汀，其中环Q代表下式的二氮杂杂双环：其中*表示与相邻CHR2基团的键且**表示与羰基基团的键，A代表CH或N，R1代表卤素、氰基、(C1‑
C4)
‑
烷基、环丙基或环丁基，其中(C1‑
C4)
‑
烷基可以被氟最多三取代且环丙基和环丁基可以被氟最多二取代，R2代表氢或甲基，且R3代表(C4‑
C6)
‑
环烷基，其中环CH2基团可以被
‑
O
‑
替代，或R3代表式(a)的苯基基团、式(b)或(c)的吡啶基基团或式(d)、(e)或(f)的唑基团
其中***标记与相邻羰基基团的键，且R4代表氢、氟、氯、溴或甲基，R5代表氢、氟、氯、溴、氰基、(C1‑
C3)
‑
烷基或(C1‑
C3)
‑
烷氧基，其中(C1‑
C3)
‑
烷基和(C1‑
C3)
‑
烷氧基可以各自被氟最多三取代，R6代表氢、氟、氯、溴或甲基，R7代表氢、(C1‑
C3)
‑
烷氧基、环丁基氧基、氧杂环丁烷
‑3‑
基氧基、四氢呋喃
‑3‑
基氧基、四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基氧基、单
‑
(C1‑
C3)
‑
烷基氨基、二
‑
(C1‑
C3)
‑
烷基氨基或(C1‑
C3)
‑
烷基硫烷基，其中(C1‑
C3)
‑
烷氧基可以被氟最多三取代，R8代表氢、氟、氯、溴、(C1‑
C3)
‑
烷基或(C1‑
C3)
‑
烷氧基，R
9A
和R
9B
是相同或不同的且彼此独立地代表氢、氟、氯、溴、(C1‑
C3)
‑
烷基、环丙基或(C1‑
C3)
‑
烷氧基，其中(C1‑
C3)
‑
烷基和(C1‑
C3)
‑
烷氧基可以各自被氟最多三取代，且Y代表O或S，或R3代表
‑
OR
10
或
‑
NR
11
R
12
基团，其中R
10
代表(C1‑
C6)
‑
烷基、(C4‑
C6)
‑
环烷基或[(C3‑
C6)
‑
环烷基]甲基，R
11
代表氢或(C1‑
C3)
‑
烷基，且R
12
代表(C1‑
C6)
‑
烷基、(C3‑
C6)
‑
环烷基、苯基或苄基，其中(C1‑
C6)
‑
烷基可以被氟最多三取代，且其中苯基和苄基中的苯基基团可以被选自以下的基团相同或不同地最多三取代：氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基和(三氟甲基)硫烷基，或R
11
和R
12
与彼此连接且与它们所键合的氮原子一起形成吡咯烷环、哌啶环、吗啉环或硫代吗啉环。
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物与一种或多种活性化合物的组合在制备用于治疗和/或预防呼吸障碍、睡眠相关的呼吸障碍、阻塞性睡眠呼吸暂停、中枢性睡眠呼吸暂停、打鼾、心律失常和心律不齐、神经退行性疾病、神经炎性和神经免疫疾病的药剂的用途，其中活性化合物之一是米氮平或瑞波西汀，环Q代表下式的二氮杂杂双环：其中*表示与相邻CHR2基团的键且**表示与羰基基团的键，A代表CH，R1代表氟、氯、溴、甲基、异丙基、叔丁基、环丙基或环丁基，R2代表氢，且R3代表环丁基、环戊基或环己基，或R3代表式(a)的苯基基团、式(b)的吡啶基基团或式(d)、(e)或(f)的唑基团其中***标记与相邻羰基基团的键，且R4代表氢、氟或氯，R5代表氟、氯、氰基、(C1‑
C3)
‑
烷基、(C1‑
C3)
‑
烷氧基或三氟甲氧基，R6代表氢、氟、氯、溴或甲基，R7代表(C1‑
C3)
‑
烷氧基、环丁基氧基或(C1‑
C3)
‑
烷基硫烷基，其中(C1‑
C3)<...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：拜耳制药股份公司，
类型：发明
国别省市：