利伐沙班及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种通过一个中间体式(5)制备利伐沙班新的方法，所述方法包括通过酰化修饰式(2)S‑1‑氨基‑3‑氯‑2‑丙醇得到式(3)，再在碱催化与式(4)4‑(3‑氧代吗啉酮基)苯胺甲酰苄酯反应，以高产率的提供式(5)的结构，该中间体经酸水解制得式(6)4‑{4‑[(5S)‑5‑(氨基甲基)‑2‑氧代‑1，3‑恶唑烷‑3‑基]苯基‑吗啉‑3‑酮，最后与式(c)5‑氯噻吩‑2‑甲酰氯反应制得利伐沙班，本发明专利技术利伐沙班的制备方法具反应收率高、便于提纯、反应条件温和、操作简便等优点，在合成过程中虽然需要酰化修饰，但是产率有明显提高，而且可以简化提纯过程，适合于工业化生产。

Process for the preparation of Shaaban and its intermediates

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【技术实现步骤摘要】
利伐沙班及其中间体的制备方法
本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种抗凝血药物利伐沙班中间体及利伐沙班的制备方法。
技术介绍
血栓的形成是心肌梗死、中风、深度静脉血栓、肺栓塞等心血管疾病的重要致病因素，抗血栓治疗一直是这类疾病抢救措施及预防策略的核心。传统抗凝药物肝素和华法林是治疗和预防血栓标准方法。但肝素为胃肠外给药，顺从性差，不适合长期使用。华法林起效慢，需肝素过渡，治疗窗窄，需要定期监测，剂量个体化。由于上述这些原因，传统抗凝药物的实际应用受到了不同程度的限制。因此，研发一种可口服、能有效抗栓、出血风险低、治疗窗宽且无需常规凝血功能监测的抗凝药物成为急切的临床需求。利伐沙班(Rivaroxaban)，化学名为：5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩甲酰胺，结构式为式(7)所示。它是全球第一个可以直接口服的Xa因子抑制剂，用于防治静脉血栓的药物，尤其适用于治疗心肌梗塞心绞痛等。式(7)利伐沙班于2008年9月15日和10月1日分别在加拿大和欧盟获得上市批准，商品名为Xarelto。目前利伐沙班本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式(7)利伐沙班的方法，

【技术特征摘要】
1.一种制备式(7)利伐沙班的方法，其包括：在20～100℃温度下，式(5)的化合物用氢溴酸水解，脱掉保护的酰胺键，得到化合物式(6)，然后再和5-氯噻吩-2-甲酰氯在碱催化下进行酰化反应，制得式(7)利伐沙班，所述式(5)化合物由式(3)化合物在一定温度下与式(4)的化合物在碱性溶剂存在下反应得到，其中R1、R2为C1-6的脂肪基或芳基。2.权利要求1所述式(7)化合物的制备方法，其特征在于，所述酰化反应中所用的碱为有机碱或无机碱，有机碱选自二乙胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶；无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙。3.根据权利要求1所述式(7)化合物的制备方法，其特征在于，其中所述碱性溶剂中所用的碱为碱金属碱、碱土金属碱或有机金属碱，所述碱金属碱和碱土金属碱...

【专利技术属性】
技术研发人员：谭勇，曹志华，胡军，刘烽，张勇，
申请(专利权)人：北京藏卫信康医药研发有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11