4-棕榈酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛的合成方法、及维生素A棕榈酸酯的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种维生素A棕榈酸酯中间体4‑棕榈酰氧基‑2‑甲基‑2‑丁烯醛的合成方法，及其在维生素A棕榈酸酯合成中的应用，以及使用该中间体合成维生素A棕榈酸酯的方法。上述方法在引入醛基的过程中，采用无溶剂反应条件，提高反应收率的同时避免了有机溶剂的使用，降低了生产成本，操作简便，适合工业化大规模生产。

【技术实现步骤摘要】
4-棕榈酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛的合成方法、及维生素A棕榈酸酯的合成方法
本专利技术涉及一种维生素A棕榈酸酯中间体4-棕榈酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛的合成方法及其应用、以及使用该中间体合成维生素A棕榈酸酯的方法。
技术介绍
维生素A是一种天然脂溶性维生素，是人体正常代谢不可缺少的一种物质，被广泛应用于食品、药物、化妆品、饲料添加剂等领域。由于维生素A对光、热、氧化剂都不稳定，所以商业合成目标均为维生素A的脂肪酸酯，如维生素A醋酸酯、维生素A棕榈酸酯。维生素A棕榈酸酯多以醋酸酯为原料经过酯交换(化学法或酶法)得到。化学法存在收率偏低，能耗高，环境污染等问题，酶法则存在脂肪酶制作复杂，生产成本高等问题。由于酯基是在合成路线的前段引入的，所以在前段就引入棕榈酸酯即能避免上述化学法和酶法的问题。酯基片段是通过4-酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛引入的。4-酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛的合成主要有二甲氧基丙酮法、异戊二烯法、羟醛缩合法和Riley氧化法。BASF公司的Pommer等人利用二甲氧基丙酮法来制备4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛，其反应过程如下：该方法以二甲氧基丙酮为原料，经过乙炔化、氢化后得到烯丙醇，再经乙酰化、重排得到4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛的缩醛形式，水解后释放出醛基得到4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛。该方法原料便宜，路线成熟，但是用到乙炔和氢气，容易发生安全事故。专利技术人尝试以此方法合成4-棕榈酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛时发现，由于棕榈酰基的位阻比乙酰基大，酯化反应步骤无法进行。另外，US5527952A及CN1097414A公开了利用异戊二烯法来制备4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛，其反应过程如下：该方法以异戊二烯为原料，用次氯酸盐加成得含氯的烯丙醇，经重排、酰化后得到烯丙基氯化物，烯丙基氯化物与甲酸盐反应合成甲酸酯，继续水解、氧化，得到4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛。该反应第一步需要精确地控制pH值，操作不易，而且反应过程中引入的氯元素会产生较多含氯废水，对环境不利。专利技术人尝试以此方法合成4-棕榈酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛时发现，同样由于棕榈酰基的位阻比乙酰基大，酯化步骤中只有伯醇能引入棕榈酰基而叔醇无法引入，导致收率很低。另外，DE3639562公开了利用羟醛缩合法来制备4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛，其反应过程如下：该方法以乙酰氧基乙醛和丙醛为原料，通过二者之间的羟醛缩合反应直接得到4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛。该方法步骤短，效率高，但是很难避免底物自身缩合的副反应，而且，乙酰氧基乙醛较难制备，丙醛沸点较低，不易操作。另外，CN108002967A公开了利用Riley氧化法来制备4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛，反应过程如下：该方法以二氧化硒为氧化剂，添加醛类物质为催化剂，在异丙醇/水溶液中可以将各种异戊烯基衍生物氧化成相应的醛。该方法对低分子量底物效果好，对高分子量底物的效果较差，专利技术人尝试以此方法合成4-棕榈酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛时发现，原料不能完全溶解，反应时间长且反应不完全，导致收率降低。综上所述，现有的各种方法都有相应的缺陷，亟需寻找一种新的制备4-酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛尤其是含棕榈酸片段的4-棕榈酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛的工艺方法以克服上述缺陷。
技术实现思路
如前文所述，CN108002967A中虽然公开了利用Riley氧化法来制备惕各醛衍生物，但其权利要求书中仅泛泛提及异戊烯基衍生物，并未针对性地指出该方法适用于棕榈酸异戊烯酯的氧化，也未有实施例涉及棕榈酸异戊烯酯的氧化，其实施例均涉及短碳链的脂肪烃，优选C6-C9的芳烷烃。本专利技术人将该方法实际应用于棕榈酸异戊烯酯的氧化，发现氧化效果很差。专利技术人对此进行了深入研究，结果出乎预料地发现，在不使用任何溶剂的情况下，将棕榈酸异戊烯酯与氧化剂混合搅拌后，反应速率明显提升，产率大幅提高。本专利技术包括下述内容。一种合成维生素A棕榈酸酯中间体4-棕榈酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛的方法及其在制备维生素A棕榈酸酯中的应用，该方法在无溶剂条件下，通过选择性地在反式甲基上引入氧原子，高效地合成了4-棕榈酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛，该方法步骤少、流程简单、原料廉价易得，适合工业化大规模生产。使用该方法生产的4-棕榈酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛与3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4-戊二烯基鏻盐或3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4-戊二烯基膦酸二烷基酯反应，可以方便地合成维生素A棕榈酸酯。本专利技术的维生素A棕榈酸酯中间体4-棕榈酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛的合成方法及最终产物维生素A棕榈酸酯的合成方法如下：异戊烯醇与棕榈酸在缩合剂的作用下，得到棕榈酸异戊烯酯。无溶剂条件下，使用氧化剂将棕榈酸异戊烯酯氧化(Riley氧化)，得到4-棕榈酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛。4-棕榈酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛与3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4-戊二烯基鏻盐或3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4-戊二烯基膦酸二烷基酯反应，得到维生素A棕榈酸酯。本专利技术涉及4-棕榈酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛的合成方法，其特征在于，无溶剂条件下，使用氧化剂将棕榈酸异戊烯酯氧化，得到4-棕榈酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛。所用的氧化剂可为二氧化硒。所用的氧化剂还包含过氧化物。上述过氧化物为叔丁基过氧化氢、过氧化氢异丙苯、过氧乙酸叔丁酯、间氯过氧苯甲酸、过氧化二苯甲酰、过氧化月桂酰中的一种或至少两种。所用的氧化剂为单独的二氧化硒、或者二氧化硒与过氧化物的组合。所述二氧化硒与过氧化物的组合为二氧化硒与叔丁基过氧化氢的组合、二氧化硒与过氧化氢异丙苯的组合、二氧化硒与过氧乙酸叔丁酯的组合、二氧化硒与间氯过氧苯甲酸的组合、二氧化硒与过氧化二苯甲酰的组合、或者二氧化硒与过氧化月桂酰的组合。优选氧化剂为二氧化硒与叔丁基过氧化氢的组合。本专利技术的4-棕榈酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛的合成方法中，氧化反应的温度优选为25℃～30℃。合成4-棕榈酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛所使用的棕榈酸异戊烯酯可由异戊烯醇与棕榈酸在缩合剂作用下反应，并通过结晶纯化得到。合成上述棕榈酸异戊烯酯所用缩合剂为选自二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、二碳酸二叔丁酯、羰基二咪唑、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐、苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐、苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐、二苯基磷酰氯、双(2-氧代-3-恶唑烷基)磷酰氯中的一种或两本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种4-棕榈酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛的合成方法，其特征在于，无溶剂条件下，使用氧化剂将棕榈酸异戊烯酯氧化，得到4-棕榈酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛。/n

【技术特征摘要】
1.一种4-棕榈酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛的合成方法，其特征在于，无溶剂条件下，使用氧化剂将棕榈酸异戊烯酯氧化，得到4-棕榈酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛。


2.根据权利要求1所述的4-棕榈酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛的合成方法，其特征在于所用的氧化剂为二氧化硒。


3.根据权利要求2所述的4-棕榈酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛的合成方法，其特征在于，所述氧化剂还包含过氧化物。


4.根据权利要求3所述的4-棕榈酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛的合成方法，其特征在于，所述过氧化物为叔丁基过氧化氢、过氧化氢异丙苯、过氧乙酸叔丁酯、间氯过氧苯甲酸、过氧化二苯甲酰、过氧化月桂酰中的一种或至少两种。


5.根据权利要求1或2所述的4-棕榈酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛的合成方法，其特征在于，所述氧化剂为单独的二氧化硒、或者二氧化硒与过氧化物的组合，优选单独的二氧化硒、二氧化硒与叔丁基过氧化氢的组合、二氧化硒与过氧化氢异丙苯的组合、二氧化硒与过氧乙酸叔丁酯的组合、二氧化硒与间氯过氧苯甲酸的组合、二氧化硒与过氧化二苯甲酰的组合、或者二氧化硒与过氧化月桂酰的组合，更优选二氧化硒与叔丁基过氧化氢的组合。


6.根据权利要求1或2所述的4-棕榈酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛的合成方法，其特征在于，氧化反应的温度为25℃～30℃。


7.权利要求1或2所述的4-棕榈酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛的合成方法，其特征在于，由异戊烯醇与棕榈酸在缩合剂作用下反应，并通过结晶纯化来得到所述棕榈酸异戊烯酯。


8.根据权利要求7所述的4-棕榈酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛的合成方法，其特征在于，所述缩合剂为选自二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、二碳酸二叔丁酯、羰基二咪唑、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐、苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐、二苯基磷酰氯、双(2-氧代-3-恶唑烷基)磷酰氯中的一种或两种以上，优选二碳酸二叔丁酯。


9.根据权利要求7所述的4-棕榈酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛的合成方法，其特征在于，合成所述棕榈酸异戊烯酯所用溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：邢长宇，曹志华，胡军，刘烽，张勇，
申请(专利权)人：北京藏卫信康医药研发有限公司，内蒙古白医制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11