硫酸沃拉帕沙中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及药物合成技术领域，特别是涉及硫酸沃拉帕沙中间体的制备方法。以D‑乳酸酯为起始原料，经羟基保护、还原、取代和羟基脱保护，可得到硫酸沃拉帕沙中间体化合物I。该制备方法具有生产成本低、选择性高、收率高、易于工业化生成等优点。

Process for preparing intermediate of sulfuric acid

The invention relates to the technical field of drug synthesis, in particular to the preparation method of the intermediate of sulfuric acid. The D ester of lactic acid as the starting material, through hydroxyl protection, reduction, substitution and hydroxyl deprotection, obtained Vora Pasha sulfate intermediate compound I. The preparation method has the advantages of low production cost, high selectivity, high yield, easy industrialization, and the like.

【技术实现步骤摘要】
硫酸沃拉帕沙中间体的制备方法
本专利技术涉及药物合成
，特别是涉及硫酸沃拉帕沙中间体的制备方法。
技术介绍
2014年5月8日，默沙东抗凝血剂硫酸沃拉帕沙(vorapaxar)获FDA批准，用于遭受心脏病发作的患者或腿部动脉有堵塞的患者，以降低进一步的心脏病发作、中风、心血管死亡和需要手术的风险。Vorapaxar是一种首创的蛋白酶激活受体1(PAR-1)拮抗剂，旨在减少血小板聚集倾向，抑制血凝凝块的形成，有着广阔的市场需求和社会价值。至今默沙东已投入80亿美元研发vorapaxar，现在vorapaxar也已经获得用于防止初次心脏病患者复发的许可。化合物I是合成硫酸沃拉帕沙的重要中间体，在JournalofMedicinalChemistry,1988,vol.31,#8p.1558–1566以及专利WO2006076415A2中，其合成均以消旋的丁炔醇为原料，经过拆分得手性化合物R-丁炔醇，再经过羟基保护等反应制得目标化合物。由于消旋的丁炔醇原料成本较高，导致化合物I的制备成本较高。硫酸沃拉帕沙在心血管药物的市场需求较大，因此，有效控制硫酸沃拉帕沙的合成成本具有重大的社会意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供硫酸沃拉帕沙中间体化合物I的制备方法，该制备方法具有生产成本低、选择性高、收率高、易于工业化生产等优点。本专利技术提供了硫酸沃拉帕沙中间体化合物I的制备方法，化合物I的结构如下式所示，以D-乳酸酯为起始原料，经羟基保护、还原取代和羟基脱保护，得到所述化合物I。可选地，包括以下步骤：S101：在碱的存在下，用R2L对D-乳酸酯中的羟基进行保护，得到化合物III，S102：对化合物III进行还原，得到化合物IV，S103：在第一强碱的存在下，用对甲苯磺酰氯对化合物IV进行取代反应，得到化合物V，S104：在第二强碱的存在下，化合物V与化合物VII进行反应，得到化合物VI，S105：用酸脱除化合物VI中的R2保护基，得到目标产物化合物I，其中，R1选自烷基或杂环基，R2为保护基，L为第一离去基，R3为第二离去基。优选地，R1选自C1～C6的直链或支链的烷基、四氢吡咯基，R2选自TBS、TMS、THP，R3选自卤素或咪唑基。可选地，S101中，碱选自咪唑、三乙胺、DIPEA、吡啶、DBU；D-乳酸酯、R2L、碱的摩尔比为1：(1.0～1.5)：(1.2～1.8)。可选地，S102中，对化合物III进行还原的方法选自：使用第一还原剂将化合物III直接还原为化合物IV；或者使用第二还原剂将化合物III还原为化合物IIIA，再使用第一氧化剂将化合物IIIA氧化为化合物IV，其中，第一还原剂选自DIBAL-H、氢化二乙氧基铝锂、氢化三乙氧基铝锂、二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠；化合物III、第一还原剂的摩尔比为1：(1.05～1.3)；第二还原剂选自LiBH4、LiAlH4、NaBH4、I2/NaBH4、LiCl/NaBH4、ZnCl2/NaBH4、AlCl3/NaBH4；化合物III、第二还原剂的摩尔比为1：(1.0～2.0)；第一氧化剂选自DMSO/草酰氯/三乙胺、次氯酸钠/TEMPO、IBX。可选地，S103中，所述第一强碱选自LDA、NaH、LiHMDS、NHMDS；化合物IV、二氯甲烷、对甲苯磺酰氯、第一强碱的摩尔比为1：(2.5～3.5)：(1.0～1.5)：(1.2～1.8)；S104中，所述第二强碱选自正丁基锂、正己基锂、仲丁基锂；化合物V、化合物VII、第二强碱的摩尔比为1：(1.0～1.5)：(0.002～0.004)。可选地，S105中，所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸，化合物VI、酸的摩尔比为1：(1.5～3)。可选地，化合物II为D-乳酸甲酯。可选地，所述D-乳酸甲酯通过发酵制得。本专利技术采用廉价易得的D-乳酸酯为起始原料，经过五步反应制备得到硫酸沃拉帕沙的关键中间体化合物I，从而大大降低了硫酸沃拉帕沙的合成成本，且根据本专利技术的方法适合工业化生产并具有高收率和高选择性。附图说明图1为化合物I的消旋体的手性HPLC检测结果图；图2为本专利技术制备的化合物I的手性HPLC检测结果图；图3为本专利技术制备的化合物I的化学纯度HPLC检测结果图。具体实施方式具体实施方式仅为对本专利技术的说明，而不构成对本
技术实现思路
的限制，下面将结合具体的实施方式对本专利技术进行进一步说明和描述。本专利技术提供了硫酸沃拉帕沙中间体化合物I的制备方法，化合物I的结构如下式所示，以D-乳酸酯为起始原料，经羟基保护、还原取代和羟基脱保护，得到所述化合物I。本专利技术采用廉价易得的D-乳酸酯为起始原料，经过五步反应制备得到硫酸沃拉帕沙的关键中间体化合物I，从而大大降低了硫酸沃拉帕沙的合成成本，且根据本专利技术的方法适合工业化生产并具有高收率和高选择性。可选地，包括以下步骤：S101：在碱的存在下，用R2L对D-乳酸酯中的羟基进行保护，得到化合物III，S102：对化合物III进行还原，得到化合物IV，S103：在第一强碱的存在下，用对甲苯磺酰氯对化合物IV进行取代反应，得到化合物V，S104：在第二强碱的存在下，化合物V与化合物VII进行反应，得到化合物VI，S105：用酸脱除化合物VI中的R2保护基，得到目标产物化合物I，其中，R1选自烷基或杂环基，R2为保护基，L为第一离去基，R3为第二离去基。优选地，R1选自C1～C6的直链或支链的烷基、四氢吡咯基，R1例如可以为甲基、乙基、异丙基等；R2选自叔丁基二甲基硅基(TBS)、三甲基硅基(TMS)、四氢吡喃基(THP)，R3选自卤素(F、Cl、Br)或咪唑基。S101中：反应在惰性气体(如N2、Ar等)保护下进行；碱选自咪唑、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、吡啶、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)；D-乳酸酯、R2L、碱的摩尔比为1：(1.0～1.5)：(1.2～1.8)，优选为1:1:1.5；溶剂选自二氯甲烷、DMF；R2L优选以滴加方式加入反应液中，以减少副产物的产生；反应时间为10～24h，滴加R2L期间及加完后1～2h内，反应液的温度为0～5℃，之后升温至20～30℃进行反应。优选地，羟基保护反应结束后，进行后处理。所述后处理的方法和条件可为本领域后处理常规的方法和条件，本专利技术优选下列方法和条件：将羟基保护反应的反应液萃取，合并有机相，干燥，过滤，减压浓缩得粗品，再经减压蒸馏得化合物III。S102中：对化合物III进行还原的方法选自：a.使用第一还原剂将化合物III直接还原为化合物IV；其中，反应在惰性气体(如N2、Ar等)保护下进行；反应温度为-78℃，反应时间为1～3h；第一还原剂选自二异丁基氢化铝(DIBAL-H)、氢化二乙氧基铝锂、氢化三乙氧基铝锂、二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠(红铝)；化合物III、第一还原剂的摩尔比为1：(1.05～1.3)，优选1:1.1；第一还原剂优选以滴加方式加入反应液中，以减少副产物的产生；反应结束后用甲醇淬灭反应。优选地，反应结束后，进行后处理。所述后处理的方法和条件可为本领域后处理常规的方法和条件，本专利技术优选下列方法和条件：将羟基保护反应的反应液萃取，合并有机相，干燥，过滤，减压浓缩得粗品，再经减本文档来自技高网...

【技术保护点】
硫酸沃拉帕沙中间体化合物I的制备方法，化合物I的结构如下式所示，

【技术特征摘要】
1.硫酸沃拉帕沙中间体化合物I的制备方法，化合物I的结构如下式所示，其特征在于，以D-乳酸酯为起始原料，经羟基保护、还原、取代和羟基脱保护，得到硫酸沃拉帕沙中间体化合物I。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S101：在碱的存在下，用R2L对D-乳酸酯中的羟基进行保护，得到化合物III，S102：对化合物III进行还原，得到化合物IV，S103：在第一强碱的存在下，用对甲苯磺酰氯对化合物IV进行取代反应，得到化合物V，S104：在第二强碱的存在下，化合物V与化合物VII进行反应，得到化合物VI，S105：用酸脱除化合物VI中的R2保护基，得到目标产物化合物I，其中，R1选自烷基或杂环基，R2为保护基，L为第一离去基，R3为第二离去基。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，R1选自C1～C6的直链或支链的烷基、四氢吡咯基，R2选自TBS、TMS、THP，R3选自卤素或咪唑基。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，S101中，碱选自咪唑、三乙胺、DIPEA、吡啶、DBU；D-乳酸酯、R2L、碱的摩尔比为1：(1.0～1.5)：(1.2～1.8)。5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，S102中，对化合物III进行还原的方法选自：使用第一还原剂将化合物III直接还原为化合物IV；或者使用第二还原剂将化合物III还原为化合物IIIA，再使用第...

【专利技术属性】
技术研发人员：孟杰，尹强，孙睿，王立杰，
申请(专利权)人：阜阳欣奕华材料科技有限公司，北京欣奕华科技有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽,34