本发明专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种PARP抑制剂Rucaparib中间体8‑氟‑1,3,4,5‑四氢‑氮杂卓并[5,4,3‑cd]吲哚‑6‑酮的制备方法，该方法先以邻苯二甲酰亚胺与1,4‑二溴丁烷反应得到N‑(4‑溴丁基)‑邻苯二甲酰亚胺；然后与3‑氟‑5‑甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐在催化剂存在下巧妙的构建吲哚环，最后氨解得到目标产物，本发明专利技术物料廉价易得，反应路线精炼，三步反应的收率可达75％以上，大大降低了rucaparib中间体成本，有利于rucaparib的工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
一种PARP抑制剂Rucaparib中间体的制备方法
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种PARP抑制剂Rucaparib中间体8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的制备方法。
技术介绍
Rucaparib是一种聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂，由克洛维斯肿瘤公司研发，目前已上市。其化学名为：8-氟-2-{4-[(甲氨基)甲基]苯基}-1,3,4,5-四氢-6H-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮磷酸盐，分子式为C19H18FN3O·H3PO4，CAS：459868-92-9，其结构式如下。近年来，癌症发现率逐年增加，严重影响了人们的生存质量和生活质量，乳腺癌和卵巢癌更是让女性患者苦不堪言；然而，临床上还缺乏有效药物。rucaparib是第1个用于人类癌症疗法的PARP抑制剂，临床前研究表明，在野生型和BRCA-1基因突变型UWB1.289细胞中，rucaparib抑制菌落形成的IC50值分别为5.430、0.375μmol/L，其在BRCA-1突变细胞中的灵敏度约为野生型的14倍；在乳腺癌和卵巢癌细胞系中，rucaparib的IC50值为0.007～20.000μmol/L。在UWB1.289细胞中，BRCA野生型细胞在rucaparib(10μmol/L)处理时明显诱导出RAD51灶。在MDA-MB-436细胞中，rucaparib与各种PI3K/mTOR信号通路抑制剂(如pictilisib、AZD-2014和和dactolisib)联用时显示出良好的疗效，且与dactolisib和厄洛替尼联用具有协同作用；rucaparib与长效拓扑异构酶1抑制剂etirinotecan单抗联用提供抗肿瘤协同作用而不增加毒性。8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮是一种制备rucaparib的重要中间体，文献(Org.ProcessRes.Dev.2012,16,1897-1904)报道其经过溴代、Suzuki偶联、还原氨化，最后再与磷酸成盐，即可得到Rucaparib。该路线避免使用价格昂贵、高刺激性、易变质、强腐蚀的试剂，且简化了实验操作，提高了反应的安全性和可行性，利于工业化大规模生产。文献(Org.ProcessRes.Dev.2012,16,1897-1904)报道了一种8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的制备方法，以5-氟-2-甲基苯甲酸为原料，经硝化、酯化得到5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯，与DMFDMA反应后催化氢化得到6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯，然后与1-二甲氨基-2-硝基乙烯反应后经还原、催化氢化得到8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮，反应路线如下所示。该路线使用大量的硝酸、硫酸，不利于环保，DMFDMA的反应步骤温度较高，反应时剧烈放热，同时催化氢化的反应收率低，反应原料1-二甲氨基-2-硝基乙烯较昂贵，该路线不利于工业化生产。文献(《精细化工中间体》，2012，42(5)，48-52)报道了一种8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的改进方法，其5-氟-2-甲基苯甲酸为原料，经硝化、酯化得到5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯，与DMFDMA反应后催化氢化得到6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯，通过Vilsmeier-Hacck反应得到6-氟-3-醛基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯，其与硝基甲烷反应后经还原、催化氢化得到8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮，反应路线如下所示。该路线使用大量的硝酸、硫酸、三氯氧磷，不利于环保，DMFDMA的反应步骤温度较高，反应时剧烈放热，同时催化氢化的反应收率低，反应步骤长，收率低。可见本领域仍然需要进一步优化研究8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的合成方法，以降低rucaparib原料的成本。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是：提供一种新的制备rucaparib中间体8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的方法，该方法物料来源广泛，反应步骤少、产品纯度高，收率好，为进一步合成rucaparib提供广泛的物料来源。为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案是：一种制备rucaparib中间体8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的方法，其特征在于包括以下步骤：(1)邻苯二甲酰亚胺与1,4-二溴丁烷在碱性物质存在下反应得到N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺；(2)N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺与3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐在催化剂存在下反应得到3-(2-苯二酰亚氨基)乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯；(3)3-(2-苯二酰亚氨基)乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯与一甲胺反应得到8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮。其中：3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐是由3-氨基-5-氟苯甲酸甲酯与NaNO2经重氮化反应得到，所述的3-氨基-5-氟苯甲酸甲酯与NaNO2的摩尔比例为1:1.0～1.3，优选为1:1.1～1.2，最优选为1:1.15；反应温度为-20℃—10℃；优选为-10℃—0℃。使用的溶剂为20-40w％的四氟化硼水溶液，优选30w％的四氟化硼水溶液；所述的NaNO2是3-5mol/L的NaNO2水溶液。在某些实施例中，步骤(1)所用的碱性物质为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、碳酸银、碳酸氢钠、磷酸钾、磷酸钠、醋酸钾、醋酸钠、三甲胺、三乙胺、三丁胺、4-二甲胺基吡啶、N,N-二甲苯胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、咪唑、N,N,N’,N’-四甲基乙二胺中的一种或多种，进一步优选地，步骤(1)所用的碱性物质为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯。在某些实施例中，步骤(1)所用的碱性物质与1,4-二溴丁烷及邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1～6：1～6：1；进一步优选地步骤(1)所用的碱性物质、1,4-二溴丁烷及邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为3：3：1。在某些实施例中，当1,4-二溴丁烷用量较少时，其双取代的产物较多，不利于后处理，而当1,4-二溴丁烷用量超过3倍时，对于提高产物的纯度和收率没有显著的影响，反而提高了成本。在某些实施例中，步骤(1)所用的溶剂为丙酮、丁酮、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、氯仿、二氯甲烷、DMSO、DMF、乙醚、异丙醚、正丁醚中的一种或多种，进一步优选地步骤(1)所用的溶剂为丙酮、丁酮、乙腈、四氢呋喃中的一种或多种，最优选为丙酮；步骤(1)所用溶剂的体积为1,4-二溴丁烷的3-10倍，进一步优选为5-8倍。在某些实施例中，步骤(2)进一步包括如下详细步骤：(a)将N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺加入到含有锌粉、无水氯化锂及活化剂1,2-二溴乙烷的有机溶剂中；(b)向步骤(a)的溶液中加入溴化锌后冷却至-10℃～0℃；然后加入3-氟-5-甲氧酰基苯重氮本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备rucaparib中间体8‑氟‑1,3,4,5‑四氢‑氮杂卓并[5,4,3‑cd]吲哚‑6‑酮的方法，其特征在于包括以下步骤：(1)邻苯二甲酰亚胺与1,4‑二溴丁烷在碱性物质存在下反应得到N‑(4‑溴丁基)‑邻苯二甲酰亚胺；(2)N‑(4‑溴丁基)‑邻苯二甲酰亚胺与3‑氟‑5‑甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐在催化剂存在下反应得到3‑(2‑苯二酰亚氨基)乙基‑6‑氟‑1H‑吲哚‑4‑甲酸甲酯；(3)3‑(2‑苯二酰亚氨基)乙基‑6‑氟‑1H‑吲哚‑4‑甲酸甲酯与一甲胺反应得到8‑氟‑1,3,4,5‑四氢‑氮杂卓并[5,4,3‑cd]吲哚‑6‑酮。
【技术特征摘要】
1.一种制备rucaparib中间体8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的方法，其特征在于包括以下步骤：(1)邻苯二甲酰亚胺与1,4-二溴丁烷在碱性物质存在下反应得到N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺；(2)N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺与3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐在催化剂存在下反应得到3-(2-苯二酰亚氨基)乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯；(3)3-(2-苯二酰亚氨基)乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯与一甲胺反应得到8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(2)进一步包括如下详细步骤：(a)将N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺加入到含有锌粉、无水氯化锂及活化剂1,2-二溴乙烷的有机溶剂中；(b)向步骤(a)的溶液中加入溴化锌后冷却至-10℃～0℃；然后加入3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐反应0.5-5小时；加入催化剂，升温至30-80℃，反应1-10小时即得。3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于步骤(2)所述的3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸盐是由3-氨基-5-氟苯甲酸甲酯与NaNO2经重氮化反应得到，所述的3-氨基-5-氟苯甲酸甲酯与NaNO2的摩尔比例为1:1.0～1.3，优选为1:1.1～1.2，最优选为1:1.15；反应温度为-20℃—10℃；优选为-10℃—0℃。使用的溶剂为20-40w％的四氟化硼水溶液，优选30w％的四氟化硼水溶液；所述的NaNO2是3-5mol/L的NaNO2水溶液。4.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于步骤(1)所用的碱性物质为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、碳酸银、碳酸氢钠、磷酸钾、磷酸钠、醋酸钾、醋酸钠、三甲胺、三乙胺、三丁胺、4-二甲胺基吡啶、N,N-二甲苯胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、咪唑、N,N,N’,N’-四甲基乙二胺中的一种或多种，进一步优选地，步骤(1)所用的碱性物质为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯；步骤(1)所用的碱性物质与1,4-二溴丁烷及邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1～6：1～6：1；进一步优选地步骤(1)所用的碱性物质与1,4-二溴丁烷...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈令浩，
申请(专利权)人：青岛辰达生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37
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