噻二唑类DPP‑Ⅳ抑制剂的枸橼酸盐制造技术

本发明专利技术提供了一种噻二唑类DPP‑Ⅳ抑制剂的枸橼酸盐，其制备方法、其药物组合物及其治疗受益于DPP‑Ⅳ抑制的疾病尤其是治疗Ⅱ型糖尿病的用途。经研究发现，本发明专利技术化合物的枸橼酸盐与其他盐例如富马酸盐、苯甲酸盐相比，具有出乎意料的优势：本发明专利技术化合物的枸橼酸盐很容易成盐，可以方便、低成本、高收率地制备得到；本发明专利技术化合物的枸橼酸盐具有较好的药代动力学参数，例如较高的生物利用度；本发明专利技术化合物的枸橼酸盐具有更好的化学和物理稳定性，例如在高温或高湿条件下或在制备和贮存期间，杂质的形成少。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学领域，涉及噻二唑类DPP-IV抑制剂的酸加成盐，具体涉及式 I化合物的新的药学上可接受的酸加成盐，尤其涉及式I化合物的枸橼酸盐，其制备方法、 其药物组合物及其治疗受益于DPP- IV抑制的疾病尤其是治疗II型糖尿病的用途。
技术介绍
以下为式I化合物的结构式： 中国专利申请CN102807568公开了其具体结构、其制备方法以及其治疗或预防受 益于DPP- IV抑制的疾病的药物中的用途。但是并未公开式I化合物的具体盐。 现已发现，使用式I化合物的枸橼酸盐作为治疗剂可成为更好成药特性的药物。
技术实现思路
本专利技术一方面提供一种8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基）-1-(噻二唑并 吡啶-5-甲基）-7-(2-丁炔-1-基）-3-甲基-黄嘌呤（具有如下式I的结构，下 称式I化合物）的酸加成盐。 其中所述酸选自枸橼酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、草酸、醋酸、对甲苯磺酸、硫酸或 盐酸。 本专利技术具体提供一种式I化合物的枸橼酸盐。 本专利技术的式I化合物的枸橼酸盐，其中式I化合物与枸橼酸的摩尔比为1:0. 5~ 2,优选1:0. 5~1. 5,最优选1:0. 9~1。 本专利技术提供式I化合物的单枸橼酸盐，其结构式如下： 另一方面，本专利技术提供一种式I化合物的酸加成盐的制备方法，该方法包括将式 I化合物与相应酸在由单一溶剂或多种溶剂的混合物组成的适宜溶剂系统中混合，后分离 得到式I化合物的酸加成盐。 具体地，本专利技术提供一种制备上述式I化合物的枸橼酸盐的方法，该方法包括将 式I化合物与枸橼酸在由单一溶剂或多种溶剂的混合物组成的适宜溶剂系统中混合，后分 离得到式I化合物的枸橼酸盐。 在一些实施例中，本专利技术提供一种制备式I化合物的单枸橼酸盐的方法，该方法 包括将式I化合物与枸橼酸在由单一溶剂或多种溶剂的混合物组成的适宜溶剂系统中混 合，后分离得到式I化合物的单枸橼酸盐，其中式I化合物与枸橼酸的摩尔比为1:1~ 1. 2,优选摩尔比为1:1~1. 1。 其中式I化合物可参考公开文献例如中国专利申请CN102807568中公开的方法 进行制备。 其中反应温度为0_50°C。适宜的反应温度为0_35°C。 其中反应可在氮气等惰性气体的保护下进行，反应时间l_5h。 其中所述的溶剂包括醚类、醇类、酮类、腈类、酯类、烷烃类和卤代烷烃类，具体的 溶剂例如四氢呋喃、二氧六环、异丙醚、乙醚、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、甲 酸乙酯、己烷、二氯甲烷、三氯甲烷。 本专利技术的式I化合物的枸橼酸盐可以使用本领域公知的技术进行分离，例如过 滤、浓缩、喷雾干燥等。进一步地还可以使用标准技术进行干燥，还可以通过重结晶等常规 手段对本专利技术的式I化合物的枸橼酸盐进行提纯。 再一方面，本专利技术提供一种药物组合物，其含有作为有效成分的治疗有效量的式 I化合物的枸橼酸盐和药学上可接受的载体。具体地，其中式I化合物的枸橼酸盐为式I 化合物的单枸橼酸盐。 进一步地，本专利技术提供式I化合物的枸橼酸盐以及含有它们的药物组合物在制备 治疗受益于DPP-IV抑制的疾病尤其是治疗II型糖尿病的药物中的用途。具体地，其中式I 化合物的枸橼酸盐为式I化合物的单枸橼酸盐。 经研究发现，式I化合物的枸橼酸盐与其他盐例如富马酸盐、苯甲酸盐相比，具有 出乎意料的优势：式I化合物的枸橼酸盐很容易成盐，可以方便、低成本、高收率地制备得 到 ;式I化合物的枸橼酸盐具有较好的药代动力学参数，例如较高的生物利用度；式I化 合物的枸橼酸盐具有更好的化学和物理稳定性，例如在高温或高湿条件下或在制备和贮存 期间，杂质的形成少。【具体实施方式】 下面的实施例可更详细地说明本专利技术，但不以任何形式限制本专利技术。 按照CN102807568的记载，制备得到式I化合物。 实施例1式I化合物的单枸橼酸盐的制备 室温下，将式I化合物（2g，4. 3mmol)和枸橼酸（0· 9g，4. 7mmol)于丙酮（20ml) 中，持续搅拌2h。冷却过滤，真空烘箱50°C减压干燥，得式I化合物的单枸橼酸盐（2. 5g)。 实施例2式I化合物的单枸橼酸盐的制备 50°C 下，将式 I 化合物（2g，4. 3mmol)和枸橡酸（0· 99g，5. 16mmol)于乙醇（4ml) 和乙酸乙酯（16ml)中，持续搅拌2h。冷却过滤，真空烘箱50°C减压干燥，得式I化合物的 单枸橼酸盐（2. 6g)。 实施例3式I化合物的枸橼酸盐的制备 室温下，将式I化合物（2g，4. 3mmol)和枸橼酸（0. 75g，3. 9mmol)于丙酮（20ml) 中，持续搅拌2h。冷却过滤，真空烘箱50°C减压干燥，得式I化合物的枸橼酸盐（2. 3g)，其 中该式I化合物的枸橼酸盐中式I化合物与枸橼酸的摩尔比为1:0. 9。 实施例4式I化合物酸加成盐的药代动力学评价 试验目的：本试验通过食蟹猴分别灌胃给予式I化合物的不同盐形式，获得它们 的基本药代动力学参数，以比较不同盐形式在相同剂量下的体内暴露量以及生物利用度等 的差异。 实验动物： 种属、品系：食蟹猴（普通级别） 性别及数量：9只，6雌3雄 体重范围：2· 7_4. 8kg 来源及动物合格证号：海南新正源生物科技有限公司SCXK(琼）2011-0002实验过 程： 按照体重均衡性原则将食蟹猴随机分成3组，每组3只。其中A组：给予式I化 合物的单富马酸盐（剂量为12. 55mg/kg)，B组：给予式I化合物的单苯甲酸盐（剂量为 12. 69mg/kg)，C组：给予式I化合物的单枸橼酸盐（剂量为14. 21mg/kg)。 1、供试品溶液配制：精密称取三种盐至溶液瓶中，量取适量超纯水，加入搅拌溶解 混匀，配制后4小时内使用。 2、给药 给药途径：经鼻灌胃给药 给药容量：5ml/kg 给药频率：单次给药 给药速度：约0· 5ml/秒 3、采血 采血部位：小隐静脉 采样量：采集1ml静脉血至EDTA-K2抗凝的的真空采血管中。 全血前处理：血液采集至经EDTA-K2抗凝处理的管中后置于冰盒（2~8°C )， 于lh内离心（3500rpm，lOmin)分离血浆置于-80°C冰箱中冷冻保存。 采血时间点：给药前（Omin)及给药后5min(±30s)、15min(±30s)、 30min(±30s)、lh(±2min)、2h(±2min)、4h(±5min)、6h(±5min)、8h(±5min)、 12h (±5min)、24h (± lOmin)。 4、血浆样品预处理：取30 μ L食蟹猴血浆样本到1. 5mL的离心管中，加入100 μ L 含有20ng/mL的内标（安定）乙腈溶液，润旋混匀lmin，12000rpm离心5min，转移90 μ L上 清液到96孔进样板中，再加入100 μ L50 %的乙腈-水溶液至相应的各孔中，在振荡器上振 荡混匀5min，进LC-MS/MS分析。 5、数据处理：食蟹猴个体血药浓度-时间数据使用药动学专业软件Phoenix WinNonlin 6. 3中的非房室模型（Non-Compartmental Model)拟合求算药动学参 数。结果详见下表： 实验结论： 式I化合物的单枸橼酸盐在食蟹猴体内较其它组有更大的暴露量（C_和AUC)， 本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物的枸橼酸盐，其中式Ⅰ化合物具有如下结构：

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘飞，彭岩，朱波，徐宏江，陈智林，田心，杨玲，张喜全，顾红梅，
申请(专利权)人：连云港润众制药有限公司，北京赛林泰医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32