本申请属于医药技术领域，涉及甘草酸衍生物的结晶、其结晶组合物、药物组合物及用途，具体涉及异甘草酸镁的A型结晶，以及所述结晶的制备方法、包含所述结晶的结晶组合物和药物组合物以及它们的用途。本申请制备得到的结晶，克服了按照现有技术制备得到的式I化合物固体结块、难于过滤及干燥、澄清度差等缺点，适合工业化生产，并提高产品的安全性。并提高产品的安全性。并提高产品的安全性。
【技术实现步骤摘要】
甘草酸衍生物的结晶、其结晶组合物、药物组合物及用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请是中国专利技术申请(专利技术名称：甘草酸衍生物的结晶、其结晶组合物、药物组合物及用途；申请日：2019年4月12日；申请号：201980025144.3)的分案申请。
[0003]本申请属于医药
，具体涉及甘草酸衍生物的结晶，尤其涉及异甘草酸镁的结晶，以及所述结晶的制备方法、包含所述结晶的结晶组合物和药物组合物以及它们的用途。
技术介绍
[0004]甘草(Glycyrrhiza)是一种常用的药用植物，其主要活性成分为甘草酸类物质，即18
‑
β构型的甘草酸和18
‑
α构型的甘草酸(也称为异甘草酸)。中国专利ZL02111693.8公开了一种新的化合物异甘草酸镁(结构如式I所示，分子量845)，经大量的药理、生化研究证明，其在不同肝毒剂引起肝损伤的动物模型中，能明显阻止动物血清转氨酶升高，减轻肝细胞变性、坏死及炎症细胞浸润，并促进肝细胞再生作用，异甘草酸镁抗肝损伤作用明显优于天然甘草酸。
[0005]药用化合物晶型的变化通常导致化合物具有不同的熔点、溶解度、稳定性、生物活性等，这些均是影响药物制备的难易、储存稳定性、制剂难易和生物利用度等的重要因素。当化合物存在多晶型时，由于特定多晶型物具有特异性的热力学性质和稳定性，因此在制备的过程中，了解在各个剂型中应用的化合物的晶型是重要的，以保证生产过程应用相同形态的药物。因此，保证化合物是单一的晶型或是一些晶型的已知混和物是必要的。
[0006]在判断何种多晶型物是优选的时候，必须比较他们的许多性质并且优选的多晶型物是基于许多物理性质做出选择的。完全可能的是一种多晶型在某些方面如制备的难易、稳定性等被认为是关键性的条件下是优选的。在其它情况下，不同的多晶型物可能因更高的溶解度或优良的药代动力学而优选。
[0007]药用化合物的新的多晶型物的发现提供了改善药物物理特性的机会，即扩展了物质的全部性质，从而可以更好地指导化合物及其制剂的研究。当发现一个药物有几种多晶
型存在时，必须仔细研究生成每一种晶型的条件。这样，批与批之间都能保持一定的结晶条件，以保证原料、药物制剂具有均匀一致的晶型。重结晶用溶剂、结晶速率或其它因素的改变可能导致一种晶型占优势的现象。因此本申请提供的异甘草酸盐的结晶及含所述结晶的药物组合物在药物的制造及其它应用中有商业价值。
技术实现思路
[0008]第一方面，本申请提供了式I化合物的A型结晶(以下简称为A型结晶)，
[0009][0010]其中使用Cu
‑
Kα辐射，A型结晶在X
‑
射线粉末衍射(XRD)图谱中，在2θ度数约为3.57,7.10,13.83,14.65,15.48处有衍射峰。
[0011]进一步典型地，所述A型结晶在2θ度数约为3.57,7.10,12.20,13.83,14.65,15.48,17.00,17.80处有衍射峰。
[0012]再进一步典型地，所述A型结晶在2θ度数约为3.57,7.10,10.66,12.20,13.83,14.04,14.13,14.65,15.48,17.00,17.80,19.46处有衍射峰。
[0013]在一些实施方案中，A型结晶具有7.0～10.0％重量百分比(wt％)的水含量；在一些实施方案中，其具有7.2～9.0％重量百分比(wt％)的水含量；在一些具体的实施方案中，其具有7.7～8.8％重量百分比(wt％)的水含量。
[0014]在一些具体的实施方案中，本申请提供了含4摩尔水的A型结晶。在一些具体的实施方案中，本申请的A型结晶为式I化合物的四水合物。
[0015]在一个具体的实施方案中，使用Cu
‑
Kα辐射，A型结晶的典型的XRD图谱具有如下特征：
[0016][0017][0018]在一个具体实施方案中，式I化合物的A型结晶基本上具有如图1所示的X
‑
射线粉末衍射图谱。
[0019]在一个特定的实施方案中，A型结晶的热重
‑
微商热重分析(TG
‑
DTG)图谱如附图2所示，重量损失为8.74％，约为4摩尔的水。
[0020]在一些实施方案中，A型结晶具有≤1.0m2/cm3的比表面积；在一些实施方案中，其具有≤0.5m2/cm3的比表面积。在一个具体的实施方案中，A型结晶具有约0.4m2/cm3的比表面积。
[0021]在一些实施方案中，A型结晶具有≤1.0m2/g的比表面积；在一些实施方案中，其具有≤0.8m2/g的比表面积；在一些实施方案中，其具有≤0.7m2/g的比表面积。在一个具体的实施方案中，A型结晶具有约0.6m2/g的比表面积。
[0022]在一些实施方案中，A型结晶具有特征如下所示的粒径分布，其具有：(i)约3微米到10微米的X
10
值，或5微米到8微米的X
10
值，或6微米到6.5微米的X
10
值；(ii)约30微米到55微米的X
50
值，或40微米到47微米的X
50
值，或42微米到45微米的X
50
值；或者(iii)约80微米到120微米的X
90
值，或90微米到100微米的X
90
值，或91微米到98.5微米的X
90
值；或者(i)、(ii)及(iii)中的两种以上的任意组合。在一些实施方案中，其粒径分布为6微米到6.5微米的X
10
值，42微米到45微米的X
50
值，91微米到98.5微米的X
90
值。
[0023]第二方面，本申请提供了式I化合物的B型结晶(以下简称为B型结晶)，其中使用Cu
‑
Kα辐射，B型结晶在X
‑
射线粉末衍射(XRD)图谱中，在2θ度数约为4.09,7.95,11.82,14.71,15.71,19.64,23.55,27.51处有衍射峰。
[0024]进一步典型地，所述B型结晶在2θ度数约为3.97,4.09,7.95,11.82,12.97,14.71,15.71,16.63,19.64,21.67,23.55,27.51处有衍射峰。
[0025]再进一步典型地，所述B型结晶在2θ度数约为3.97,4.09,7.95,11.11,11.82,12.97,13.59,14.71,15.71,16.18,16.63,17.96,19.64,21.67,23.55,27.51,31.50处有衍射峰。
[0026]在一些实施方案中，B型结晶具有0～20％重量百分比(wt％)的乙醇和/或9.0～20.0％重量百分比(wt％)的水含量。
[0027]在一些实施方案中，其具有9.5～10.5％重量百分比(wt％)的本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.式I所示化合物的A型结晶，其特征在于，所述A型结晶的X
‑
射线粉末衍射在2θ度数约3.57,7.10,13.83,14.65,15.48处有衍射峰。2.根据权利要求1所述的结晶，所述A型结晶的X
‑
射线粉末衍射在2θ度数约为3.57,7.10,12.20,13.83,14.65,15.48,17.00,17.80处有衍射峰。3.根据权利要求1所述的结晶，所述A型结晶的X
‑
射线粉末衍射在2θ度数约为3.57,7.10,10.66,12.20,13.83,14.04,14.13,14.65,15.48,17.00,17.80,19.46处有衍射峰。4.根据权利要求1所述的结晶，所述A型结晶基本具有如图1所示的X
‑
射线粉末衍射图谱。5.根据权利要求1
‑
4任一项所述的结晶，所述A型结晶具有7.0～10.0％重量百分比的水含量。6.根据权利要求1
‑
4任一项所述的结晶，所述A型结晶具有7.2～9.0％重量百分比的水含量。7.根据权利要求1
‑
4任一项所述的结晶，所述A型结晶为式I化合物四水合物。8.根据权利要求1
‑
4任一项所述的结晶，所述A型结晶具有7.7～8.8％重量百分比的水含量。9.根据权利要求1
‑
8任一项所述的结晶，所述A型结晶具有≤1.0m2/cm3的比表面积。10.根据权利要求1
‑
8任一项所述的结晶，所述A型结晶具有≤0.5m2/cm3的比表面积。11.根据权利要求1
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8任一项所述的结晶，所述A型结晶具有约0.4m2/cm3的比表面积。12.根据权利要求1
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8任一项所述的结晶，所述A型结晶具有特征如下所示的粒径分布：(i)约3微米到10微米的X
10
值，任选地5微米到8...
【专利技术属性】
技术研发人员：周舟，徐文卫，张爱明，张喜全，
申请(专利权)人：连云港润众制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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