作为热激转录因子1的抑制剂的稠合的1,4-二氢二噁烯衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式I的化合物，其中A1、A2、R4和Q是如本文定义的。本发明专利技术的化合物是热激因子1(HSF1)的抑制剂。特别地，本发明专利技术涉及这些化合物作为用于治疗和/或预防增殖性疾病例如癌症的治疗剂的用途。本发明专利技术还涉及用于制备这些化合物的工艺，并且涉及包含这些化合物的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为热激转录因子1的抑制剂的稠合的1,4-二氢二噁烯衍生物引言本专利技术涉及充当热激因子1(HSF1)活性的抑制剂的新颖的化合物。本专利技术还涉及用于制备本文定义的化合物的工艺、包含它们的药物组合物、以及它们在治疗HSF1介导的状况或疾病(例如癌症、自身免疫性疾病和病毒性疾病)中的用途。专利技术背景癌症由不受控制和未经调节的细胞增殖引起。精确地，最近的几十年以来，什么引起细胞变成恶性的并且以不受控制和未经调节的方式增殖一直是热烈研究的焦点。此研究已导致许多与关键代谢途径相关联的分子靶标的鉴定，所述关键代谢途径已知与恶性肿瘤相关联。热激因子1(HSF1)是一种这样的靶标分子。HSF1是热激响应的主调节物，其中多个基因响应于温度升高和其他压力被诱导。在人类和其他脊椎动物中的非冲击温度下，HSF1被结构性地产生，但是无活性的并且被蛋白HSP90结合。在升高的温度下，HSF1被HSP90释放，从细胞质移动到细胞核，并且三聚化(trimerize)。此活性HSF1在DNA中与被称为热激元件(HSE)的序列形成结合并且通过RNA聚合酶II激活热激基因的转录。HSE具有三个重复的NGAAN的共有序列并且存在于HSP90、HSP70和HSP27基因的启动子区中。在热激响应的停止期间，HSF1被丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和糖原合成酶激酶3(GSK3)膦酰化并且返回至无活性状态。HSFl的生物化学尤其是在以下中更详细地描述：Chu等人1996J.Biol.Chem.271:30847-30857和Huang等人1997J.Biol.Chem.272:26009-26016。HSF1还与另外的因子相互作用。例如，HSF1结合至DNA依赖的蛋白激酶(DNA-PK)，该DNA依赖的蛋白激酶在DNA修复中被涉及。HSF1还是丝裂原活化蛋白激酶的靶标，并且其活性在RAS信号级联是活性时被下调。在人类中另外的热激因子蛋白包括HSF2、HSF3和HSF4。HSF1、HSF2和HSF3全部是热激基因表达的正调节物，而HSF4是负调节物。HSF1、HSF2和HSF4在其他热激蛋白的转录控制中起作用。各种HSF蛋白共享约40％序列同一性。HSF1活性已经在若干疾病中被涉及，包括癌症和自身免疫性疾病及病毒性疾病。HSF1和其他热激蛋白(其表达通过HSF1增加)在以下疾病中被过度表达或已经以其他方式在以下疾病中涉及：乳腺癌、子宫内膜癌、纤维肉瘤癌、胃癌、肾癌、肝癌、肺癌、淋巴癌、神经外胚层癌(neuroectodermalcancer)、成神经细胞瘤、尤文氏肉瘤、前列腺癌、皮肤癌、鳞状细胞癌、和睾丸癌、白血病(例如，早幼粒细胞白血病)和何杰金氏病。因此，存在对能够抑制HSF1的药理学上的活性剂的需求。这样的剂潜在地是用于治疗其中HSF1活性被介导的疾病或状况的有用的化学治疗剂。专利技术概述在一个方面中，本专利技术提供如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个方面中，本专利技术提供药物组合物，所述药物组合物包含如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和一种或更多种药学上可接受的赋形剂。在另一个方面中，本专利技术提供用于治疗的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。在另一个方面中，本专利技术提供用于治疗HSF1介导的状况或疾病(例如癌症、自身免疫性疾病或病毒性疾病)的、如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。在另一个方面中，本专利技术提供用于治疗增殖性状况的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。在另一个方面中，本专利技术提供用于治疗癌症的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。在特定的实施方案中，癌症是人类癌症。在另一个方面中，本专利技术提供用于产生HSF1抑制效果的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。在另一个方面中，本专利技术提供如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制造用于治疗HSF1介导的状况或疾病(例如癌症、自身免疫性疾病或病毒性疾病)的药剂中的用途。在另一个方面中，本专利技术提供如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制造用于治疗增殖性状况的药剂中的用途。在另一个方面中，本专利技术提供如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制造用于治疗癌症的药剂中的用途。合适地，药剂用于治疗人类癌症。在另一个方面中，本专利技术提供如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制造用于产生HSF1抑制效果的药剂中的用途。在另一个方面中，本专利技术提供在体外或在体内抑制HSF1的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物接触。在另一个方面中，本专利技术提供在体外或在体内抑制细胞增殖的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物接触。在另一个方面中，本专利技术提供治疗需要这样的治疗的患者中的HSF1介导的状况或疾病(例如癌症、自身免疫性疾病或病毒性疾病)的方法，所述方法包括将治疗有效量的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文定义的药物组合物施用到所述患者。在另一个方面中，本专利技术提供治疗需要这样的治疗的患者中的增殖性紊乱的方法，所述方法包括将治疗有效量的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文定义的药物组合物施用到所述患者。在另一个方面中，本专利技术提供治疗需要这样的治疗的患者中的癌症的方法，所述方法包括将治疗有效量的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文定义的药物组合物施用到所述患者。本专利技术还提供合成如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法。在另一个方面中，本专利技术提供通过如本文定义的合成方法可获得、或获得、或直接地获得的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个方面中，本专利技术提供适合用于本文陈述的合成方法中的任何一个的本文定义的新颖的中间体。本专利技术的任何一个特定的方面的优选的、合适的和任选的特征也是任何其他的方面的优选的、合适的和任选的特征。专利技术详述定义除非另有说明，否则用于本说明书和权利要求书的以下术语具有下文陈述的以下含义。应理解的是，提到的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括预防以及减轻状况的确立的症状。因此“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”状态、紊乱或状况包括：(1)预防或延迟在可能受状态、紊乱或状况折磨或对其预先处置但尚未经历或表现出状态、紊乱或状况的临床或亚临床症状的人类中形成的状态、紊乱或状况的临床症状的出现；(2)抑制状态、紊乱或状况，即，阻止、减少或延迟疾病或其复发症(在维持治疗的情况下)或其至少一种临床或亚临床症状的形成；或(3)缓解或减弱疾病，即引起状态、紊乱或状况或其临床或亚临床症状中的至少一种的消退。“治疗有效量”意指当被施用到哺乳动物用于治疗疾病时足以实现用于疾病的此类治疗的化合物的量。“治疗有效量”将取决于化合物、疾病及其严重度以及待治疗的哺乳动物的年龄、重量等而变化。在本说明书中，术语“烷基”包括直链烷基和支链烷基两者。提到的单独的烷基比如“本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种以下示出的式I的化合物：其中：A1选自N或CR1，A2选自N或CR2，前提条件是A1或A2中的仅一个能够是N；R1和R2各自独立地选自氢、氟、氯、氰基、(1‑2C)烷基、(1‑2C)烷氧基、(1‑2C)卤代烷基或(1‑2C)卤代烷氧基；R4选自氢、氟、氯、溴、碘、CF3、OCF3、氰基、NO2、(1‑4C)烷基、(1‑4C)烷氧基、或下式的基团：W‑X‑Y‑Z其中W是不存在的或是(1‑3C)亚烷基；X是‑O‑或‑N(Ra)‑，其中Ra选自氢或(1‑2C)烷基；Y是不存在的或是(1‑3C)亚烷基；Z是氢、(1‑6C)烷基、或(3‑6C)环烷基；并且其中存在于R4取代基中的任何亚烷基、烷基或环烷基被独立地选自以下的一个或更多个取代基任选地进一步取代：卤素、羟基、NRbRc、(1‑2C)烷氧基、(1‑2C)卤代烷基或(1‑2C)卤代烷氧基，并且其中Rb和Rc各自独立地选自氢或(1‑3C)烷基；Q选自式II的基团：其中A4a和A4b各自独立地选自N或CR9，其中存在的每个R9独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、NRdRe、(1‑3C)烷基、(1‑3C)烷氧基、5元或6元杂芳基、或5元或6元杂环基；其中Rd和Re各自独立地选自氢或(1‑3C)烷基；并且其中存在于R9取代基中的任何(1‑3C)烷基、(1‑3C)烷氧基、5元或6元杂芳基、或5元或6元杂环基被选自以下的一个或更多个取代基任选地取代：卤素、氰基、硝基、羟基、NRfRg或(1‑3C)烷氧基，其中Rf和Rg各自独立地选自氢或(1‑3C)烷基；A4c是N或CR10；R10选自氢、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基或基团W1‑X1‑Y1‑X4‑Z1其中W1是不存在的或是式–[CRhRi]p‑的连接基，其中p是选自1、2、3或4的整数，并且Rh和Ri各自独立地选自氢或(1‑2C)烷基；X1是不存在的或是‑O‑、‑C(O)‑、‑C(O)O‑、‑OC(O)‑、‑CH(ORj)‑、‑N(Rj)‑、‑N(Rj)‑C(O)‑、‑N(Rj)‑C(O)O‑、‑C(O)‑N(Rj)‑、‑N(Rj)C(O)N(Rj)‑、‑S‑、‑SO‑、‑SO2‑、‑S(O)2N(Rj)‑、或‑N(Rj)SO2‑，其中Rj选自氢或甲基；Y1是不存在的或是式–[CRkRl]q‑的连接基，其中q是选自1、2、3或4的整数，并且Rk和Rl各自独立地选自氢或(1‑2C)烷基；X4是不存在的或是‑O‑、‑C(O)‑、‑C(O)O‑、‑OC(O)‑、‑CH(ORj)‑、‑N(Rj)‑、‑N(Rj)‑C(O)‑、‑N(Rj)‑C(O)O‑、‑C(O)‑N(Rj)‑、‑N(Rj)C(O)N(Rj)‑、‑S‑、‑SO‑、‑SO2‑、‑S(O)2N(Rj)‑、或‑N(Rj)SO2‑，其中Rj选自氢或甲基；并且Z1是(1‑6C)烷基、(2‑6C)烯基、(2‑6C)炔基、芳基、(3‑6C)环烷基、(3‑6C)环烯基、杂芳基或杂环基；并且其中Z1被独立地选自以下的一个或更多个取代基任选地进一步取代：氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NRmRn、(1‑4C)烷氧基、(1‑4C)烷基、(3‑8C)环烷基、(3‑8C)环烷基‑(1‑3C)烷基、(1‑4C)烷酰基、(1‑4C)烷基磺酰基、芳基、芳氧基、杂环基、杂环氧基、杂环基‑(1‑2C)烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基‑(1‑2C)烷基、C(O)NRmRn、NRmC(O)Rn、NRmS(O)2Rn和S(O)2NRmRn；其中Rm和Rn各自独立地选自氢、(1‑4C)烷基或(3‑6C)环烷基或(3‑6C)环烷基(1‑2C)烷基；或Rm和Rn能够被连接为使得它们与它们所附接到的氮原子一起形成4‑6元杂环；并且其中存在于Z1上的取代基中的任何烷基、芳基、杂环基或杂芳基被以下任选地进一步取代：卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NRoRp、(1‑2C)烷氧基、或(1‑2C)烷基；其中Ro和Rp选自氢或(1‑2C)烷基；前提条件是，当A4a和A4b中的至少一个是N或CR9时，R10仅是氢、卤素或叔丁基，其中R9是如上文定义的、不同于氢的取代基；或Q是式III的基团：其中A5选自N或CR5，其中R5选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、NRqRu、(1‑3C)烷基、(1‑3C)烷氧基、5元或6元杂芳基、或5元或6元杂环基；其中Rq和Ru各自独立地选自氢或(1‑3C)烷基，并且其中存在于R5取代基中的任何(1‑3C)烷基、(1‑3C)烷氧基、5元或6元杂芳基、或5元或6元杂环基被选自以下的一个或更多个取代基任选地取代：卤素、氰基、硝基、羟基、NRvRw或(1‑3C)烷氧基，其中Rv和Rw各自独立地选自氢或(1‑3C)烷基；环A是：稠合的苯环；稠合的5元或6元碳环；包含独立地来自N、S或O的一个或两个杂原子的、稠合的5元或6元杂芳...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.10.04 GB 1317609.41.一种以下示出的式I的化合物：其中：A1选自N或CR1，A2选自N或CR2，前提条件是A1或A2中的仅一个能够是N；R1和R2各自独立地选自氢、氟、氯、氰基、C1-2烷基、C1-2烷氧基、C1-2卤代烷基或C1-2卤代烷氧基；R4选自氟、氯、溴、碘、CF3、OCF3、氰基、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、或下式的基团：W-X-Y-Z其中W是不存在的或是C1-3亚烷基；X是-O-或-N(Ra)-，其中Ra选自氢或C1-2烷基；Y是不存在的或是C1-3亚烷基；Z是氢、C1-6烷基、或C3-6环烷基；并且其中存在于R4取代基中的任何亚烷基、烷基或环烷基被独立地选自以下的一个或更多个取代基任选地进一步取代：卤素、羟基、NRbRc、C1-2烷氧基、C1-2卤代烷基或C1-2卤代烷氧基，并且其中Rb和Rc各自独立地选自氢或C1-3烷基；Q是式III的基团：其中A5选自N或CR5，其中R5选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、NRqRu、C1-3烷基、C1-3烷氧基、5元或6元杂芳基、或5元或6元杂环基；其中Rq和Ru各自独立地选自氢或C1-3烷基，并且其中存在于R5取代基中的任何C1-3烷基、C1-3烷氧基、5元或6元杂芳基、或5元或6元杂环基被选自以下的一个或更多个取代基任选地取代：卤素、氰基、硝基、羟基、NRvRw或C1-3烷氧基，其中Rv和Rw各自独立地选自氢或C1-3烷基；环A是：稠合的苯环；稠合的5元或6元碳环；包含独立地来自N、S或O的一个或两个杂原子的、稠合的5元或6元杂芳环；或包含独立地来自N、S或O的一个或两个杂原子的、稠合的5元、6元或7元杂环；A6选自N、O、S、S(O)、S(O)2、CR6、C(R6)2、NR60，其中R6选自氢、氧代、氟、氯、C1-2烷基、C1-2烷氧基、C1-2卤代烷氧基或C1-2卤代烷基，并且R60是氢、O-、C1-6烷基、-C(O)-R61、-C(O)O-R61、或–C(O)N(R62)R61，其中R61选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，并且R62选自氢或C1-3烷基；A7选自N、O、CR7、S、S(O)、S(O)2、C(R7)2、NR70，其中R70是氢、O-、C1-6烷基、-C(O)-R71、-C(O)O-R71或–C(O)N(R72)R71，其中R71选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，并且R72选自氢或C1-3烷基；m是0、1、或2；R7和R11各自独立地是卤素、氰基、氧代或基团W2-X2-Y2-X3-Z2其中W2是不存在的或是式–[CRxRy]r-的连接基，其中r是选自1、2、3或4的整数，并且Rx和Ry各自独立地选自氢或C1-2烷基；X2是不存在的、是-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(ORz)-、-N(Rz)-、–N(Rz)-C(O)-、-N(Rz)-C(O)O-、-C(O)-N(Rz)-、-N(Rz)C(O)N(Rz)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(Rz)-、或-N(Rz)SO2，其中Rz选自氢或甲基；Y2是不存在的或是式–[CRaaRbb]s-的连接基，其中s是选自1、2、3或4的整数，并且Raa和Rbb各自独立地选自氢或C1-2烷基；X3是不存在的、是-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(ORcc)-、-N(Rcc)-、–N(Rcc)-C(O)-、–N(Rcc)-C(O)O-、-C(O)-N(Rcc)-、-N(Rcc)C(O)N(Rcc)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(Rcc)-、或-N(Rcc)SO2，其中Rcc选自氢或甲基；并且Z2是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、杂芳基或杂环基，并且其中Z2被独立地选自以下的一个或更多个取代基任选地进一步取代：氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NRddRee、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-3烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、芳基、芳氧基、杂环基、杂环氧基、杂环基-C1-2烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基-C1-2烷基、C(O)NRddRee、NRddC(O)Ree、NRddSO2Ree和SO2NRddRee；其中Rdd和Ree各自独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基或C3-6环烷基-C1-2烷基；或Rdd和Ree能够被连接为使得它们与它们所附接到的氮原子一起形成4-6元杂环；并且其中存在于Z2上的取代基中的任何烷基、芳基、杂环基或杂芳基被以下任选地进一步取代：卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NRffRgg、C1-2烷氧基、或C1-2烷基；其中Rff和Rgg选自氢或C1-2烷基；前提条件是，当R7是氢时，则环A不是稠合的二噁烷环，或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A1是CR1，A2是CR2并且R1和R2两者均是氢或R1和R2中的一个是氟并且另一个是氢。3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2两者均是氢。4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自氟、氯、溴、碘、CF3、OCF3、氰基、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、或下式的基团：W-X-Y-Z其中W是不存在的或是C1-3亚烷基；X是-O-或-N(Ra)-，其中Ra选自氢或C1-2烷基；Y是不存在的或是C1-3亚烷基；Z是氢、C1-6烷基、或C3-6环烷基；并且其中存在于R4取代基中的任何亚烷基、烷基或环烷基被独立地选自以下的一个或更多个取代基任选地进一步取代：卤素、羟基、NRbRc、C1-2烷氧基、C1-2卤代烷基或C1-2卤代烷氧基，并且其中Rb和Rc各自独立地选自氢或甲基。5.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自氟、氯、溴、CF3、氰基、C1-2烷基、或下式的基团：W-X-Y-Z其中W是不存在的或是亚甲基；X是-O-或-N(Ra)-，其中Ra选自氢或C1-2烷基；Y是不存在的；Z是氢或C1-6烷基；并且其中存在于R4取代基中的任何亚烷基或烷基被独立地选自以下的一个或更多个取代基任选地进一步取代：卤素、羟基、NRbRc或C1-2烷氧基，并且其中Rb和Rc各自独立地选自氢或甲基。6.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自氟、氯或C1-2烷基。7.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q是式III的基团：其中A5选自N或CR5，其中R5选自氢、卤素、氰基、羟基、NRqRu、C1-3烷基、C1-3烷氧基、5元或6元杂芳基、或5元或6元杂环基；其中Rq和Ru各自独立地选自氢或C1-3烷基；并且其中存在于R5取代基中的任何C1-3烷基、C1-3烷氧基、5元或6元杂芳基、或5元或6元杂环基被选自以下的一个或更多个取代基任选地取代：卤素、氰基、硝基、羟基、NRvRw或C1-3烷氧基，其中Rv和Rw各自独立地选自氢或C1-3烷基；环A是：稠合的苯环；稠合的5元或6元碳环；包含独立地来自N、S或O的一个或两个杂原子的、稠合的5元或6元杂芳环；或包含独立地来自N、S或O的一个或两个杂原子的、稠合的5元、6元或7元杂环；A6选自N、O、S、S(O)2、CR6、C(R6)2、NR60，其中R6选自氢、氧代、氟、氯、C1-2烷基、C1-2烷氧基、C1-2卤代烷氧基或C1-2卤代烷基，并且R60是氢、O-、C1-6烷基、-C(O)-R61、-C(O)O-R61、或–C(O)N(R62)R61，其中R61选自氢、C1-6烷基、芳基、杂芳基或杂环基并且R62选自氢或C1-2烷基；A7选自N、O、CR7、S、S(O)2、C(R7)2、NR70，其中R70是氢、O-、C1-6烷基、-C(O)-R71、-C(O)O-R71或–C(O)N(R72)R71，其中R71选自氢、C1-6烷基、芳基、杂芳基或杂环基并且R72选自氢或C1-2烷基；m是0、1、或2；R7和R11各自独立地是卤素、氰基、氧代或基团W2-X2-Y2-X3-Z2其中W2是不存在的或是式–[CRxRy]r-的连接基，其中r是选自1、2、3或4的整数，并且Rx和Ry各自独立地选自氢或C1-2烷基；X2是不存在的、是-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(ORz)-、-N(Rz)-、-N(Rz)-C(O)-、-N(Rz)-C(O)O-、-C(O)-N(Rz)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(Rz)-、或-N(Rz)SO2，其中Rz选自氢或甲基；Y2是不存在的或是式–[CRaaRbb]s-的连接基，其中s是选自1、2、3或4的整数，并且Raa和Rbb各自独立地选自氢或C1-2烷基；X3是不存在的、是-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(ORcc)-、-N(Rcc)-、-N(Rcc)-C(O)-、-N(Rcc)-C(O)O-、-C(O)-N(Rcc)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(Rcc)-、或-N(Rcc)SO2，其中Rcc选自氢或甲基；并且Z2是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、C3-6环烷基、杂芳基或杂环基，并且其中Z2被独立地选自以下的一个或更多个取代基任选地进一步取代：氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NRddRee、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-2烷酰基、C1-2烷基磺酰基、芳基、芳氧基、杂环基、杂环氧基、杂环基-C1-2烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基-C1-2烷基、C(O)NRddRee、NRddC(O)Ree、NRddSO2Ree和SO2NRddRee；其中Rdd和Ree各自独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基；或Rdd和Ree能够被连接为使得它们与它们所附接到的氮原子一起形成4-6元杂环；并且其中存在于Z2上的取代基中的任何烷基、芳基、杂环基或杂芳基被以下任选地进一步取代：卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NRffRgg、C1-2烷氧基、或C1-2烷基；其中Rff和Rgg选自氢或C1-2烷基。8.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q具有以下示出的结构式IIIa和结构式IIIb中的一种：其中A5、A6、A7、R11和m各自具有上文的定义中的任何一个；环A1是稠合的5元碳环、5元杂环或5元杂芳环；环A2是稠合的6元碳环、6元或7元杂环或6元杂芳环。9.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A5选自N或CR5，其中R5选自氢、卤素、氰基、羟基、NRqRu、C1-3烷基、C1-3烷氧基、5元或6元杂芳基、或5元或6元杂环基；其中Rq和Ru各自独立地选自氢或C1-3烷基，并且其中存在于R5取代基中的任何C1-3烷基、C1-3烷氧基、5元或6元杂芳基、或5元或6元杂环基被选自以下的一个或更多个取代基任选地取代：卤素、氰基、羟基、NRvRw或C1-3烷氧基，其中Rv和Rw各自独立地选自氢或C1-3烷基。10.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A是：包含独立地来自N、S或O的一个或两个杂原子的、稠合的5元或6元杂芳环；或包含独立地来自N、S或O的一个或两个杂原子的、稠合的5元、6元或7元杂环。11.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A6选自N、O、S、S(O)2、CR6、C(R6)2、NR60，其中R6选自氢、氧代、氟、氯、C1-2烷基、C1-2烷氧基、C1-2卤代烷氧基或C1-2卤代烷基；并且R60是氢、O-、C1-6烷基、-C(O)-R61、-C(O)O-R61、或–C(O)N(R62)R61，其中R61选自氢、C1-6烷基、芳基、5元或6元杂芳基或5元或6元杂环基并且R62选自氢或C1-2烷基。12.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A7选自N、O、CR7、S、S(O)2、C(R7)2、NR70，其中R70是氢、O-、C1-6烷基、-C(O)-R71、-C(O)O-R71或–C(O)N(R72)R71，其中R71选自氢、C1-6烷基、芳基、5元或6元杂芳基或5元或6元杂环基并且R72选自氢或C1-2烷基；R7选自卤素、氰基、氧代或基团W2-X2-Y2-X3-Z2其中W2是不存在的或是式–[CRxRy]r-的连接基，其中r是选自1、2或3的整数，并且Rx和Ry各自独立地选自氢或C1-2烷基；X2是不存在的、是-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(Rz)-、-N(Rz)-C(O)-、-N(Rz)-C(O)O-、-C(O)-N(Rz)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(Rz)-、或-N(Rz)SO2，其中Rz选自氢或甲基；Y2是不存在的或是式–[CRaaRbb]s-的连接基，其中s是选自1、2、3或4的整数，并且Raa和Rbb各自独立地选自氢或C1-2烷基；X3是不存在的、是-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(Rcc)-、-N(Rcc)-C(O)-、–N(Rcc)-C(O)O-、-C(O)-N(Rcc)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(Rcc)-或-N(Rcc)SO2，其中Rcc选自氢或甲基；并且Z2是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、C3-6环烷基、杂芳基或杂环基，并且其中Z2被独立地选自以下的一个或更多个取代基任选地进一步取代：氧代、卤素、氰基、羟基、羧基、NRddRee、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-2烷酰基、C1-2烷基磺酰基、C(O)NRddRee、NRddC(O)Ree、NRddSO2Ree和SO2NRddRee；其中Rdd和Ree各自独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基；或Rdd和Ree能够被连接为使得它们与它们所附接到的氮原子一起形成4-6元杂环；并且其中存在于Z2上的取代基中的任何烷基、芳基、杂环基或杂芳基被以下任选地进一步取代：卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NRffRgg、C1-2烷氧基、或C1-2烷基；其中Rff和Rgg选自氢或C1-2烷基。13.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7选自卤素、氰基、氧代、或基团W2-X2-Y2-X3-Z2其中W2是不存在的或是式–[CRxRy]r-的连接基，其中r是选自1、2或3的整数，并且Rx和Ry各自独立地选自氢或C1-2烷基；X2是不存在的、是-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(Rz)-、-N(Rz)-C(O)-、-N(Rz)-C(O)O-、-C(O)-N(Rz)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(Rz)-、或-N(Rz)SO2，其中Rz选自氢或甲基；Y2是不存在的或是式–[CRaaRbb]s-的连接基，其中s是选自1、2、3或4的整数，并且Raa和Rbb各自独立地选自氢或C1-2烷基；X3是不存在的、是-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(Rcc)-、-N(Rcc)-C(O)-、–N(Rcc)-C(O)O-、-C(O)-N(Rcc)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(Rcc)-或-N(Rcc)SO2，其中Rcc选自氢或甲基；并且Z2是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、苯基、C3-6环烷基、5元或6元杂芳基、或5元或6元杂环基，并且其中Z2被独立地选自以下的一个或更多个取代基任选地进一步取代：氧代、卤素、氰基、羟基、羧基、NRddRee、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-2烷酰基、C1-2烷基磺酰基、C(O)NRddRee、NRddC(O)Ree、NRddSO2Ree和SO2NRddRee；其中Rdd和Ree各自独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基；或Rdd和Ree能够被连接为使得它们与它们所附接到的氮原子一起形成4-6元杂环。14.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m是0或1。15.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R11选自卤素、氰基、氧代、或基团W2-X2-Y2-X3-Z2其中W2是不存在的或是式–[CRxRy]r-的连接基，其中r是选自1、2或3的整数，并且Rx和Ry各自独立地选自氢或C1-2烷基；X2是不存在的、是-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(Rz)-、-N(Rz)-C(O)-、-N(Rz)-C(O)O-、-C(O)-N(Rz)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(Rz)-、或-N(Rz)SO2，其中Rz选自氢或甲基；Y2是不存在的或是式–[CRaaRbb]s-的连接基，其中s是选自1、2、3或4的整数，并且Raa和Rbb各自独立地选自氢或C1-2烷基；X3是不存在的、是-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(Rcc)-、-N(Rcc)-C(O)-、–N(Rcc)-C(O)O-、-C(O)-N(Rcc)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(Rcc)-或-N(Rcc)SO2，其中Rcc选自氢或甲基；并且Z2是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、C3-6环烷基、杂芳基或杂环基，并且其中Z2被独立地选自以下的一个或更多个取代基任选地进一步取代：氧代、卤素、氰基、羟基、羧基、NRddRee、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-2烷酰基、C1-2烷基磺酰基、C(O)NRddRee、NRddC(O)Ree、NRddSO2Ree和SO2NRddRee；其中Rdd和Ree各自独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基；或Rdd和Ree能够被连接为使得它们与它们所附接到的氮原子一起形成4-6元杂环；并且其中存在于Z2上的取代基中的任何烷基、芳基、杂环基或杂芳基被以下任选地进一步取代：卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NRffRgg、C1-2烷氧基、或C1-2烷基；其中Rff和Rgg选自氢或C1-2烷基。16.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q是下式的基团：其中R7是基团W2-X2-Y2-X3-Z2其中W2是式–[CRxRy]r-的连接基，其中r是1，Rx是氢并且Ry选自氢或甲基；X2是不存在的；Y2是不存在的；X3是不存在的；并且Z2是4元、5元、6元或7元的、氮连接的杂环基，其任选地包含一个另外的氮原子，并且其中Z2被独立地选自以下的一个或更多个取代基任选地进一步取代：氧代、卤素、氰基、羟基、羧基、NRddRee、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-2烷基、C2烷酰基、C1-2烷基磺酰基、C(O)NRddRee、NRddC(O)Ree、NRddSO2Ree和SO2NRddRee；其中Rdd和Ree各自独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基。17.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自以下中的任何一种：N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)喹啉-6-甲酰胺；N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)异喹啉-7-甲酰胺；N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-6-甲酰胺；N-(4-甲基-3-(2-氧代-2H-色烯-6-酰胺基)苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺；N-(3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-酰胺基)-4-甲基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺；N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-1-甲基二氢吲哚-5-甲酰胺；N-(4-甲基-3-(1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-酰胺基)苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺；N-(3-(色满-6-酰胺基)-4-甲基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺；N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)喹唑啉-6-甲酰胺；N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-4-甲氧基喹啉-6-甲酰胺；2-氯-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)喹啉-6-甲酰胺；N-(4-甲基-3-(2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-酰胺基)苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺；N-(3-(1,3-二氢异苯并呋喃-5-酰胺基)-4-甲基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺；N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酰胺；N-(3-(苯并呋喃-5-酰胺基)-4-甲基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺；N-(3-(苯并[b]噻吩-5-酰胺基)-4-甲基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺；(2-((6-((5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)喹啉-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-4-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-6-甲酰胺；6-((5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)喹啉1-氧化物；4-氰基-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)喹啉-6-甲酰胺；N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-甲氧基喹啉-6-甲酰胺；5-((5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯；6-((5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯；N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-吗啉代喹啉-6-甲酰胺；N-(4-甲基-3-(5,6,7,8-四氢萘-2-酰胺基)苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺；(3-((6-((5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)喹啉-2-基)氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)喹喔啉-6-甲酰胺；N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-甲基喹啉-6-甲酰胺；N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-1,6-萘啶-3-甲酰胺；N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-1,7-萘啶-3-甲酰胺；N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-甲酰胺；N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)异喹啉-6-甲酰胺；N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)喹啉-3-甲酰胺；N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-甲酰胺；(R)-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-6-甲酰胺；N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)喹啉-6-甲酰胺；N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)喹啉-6-甲酰胺；N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-6-甲酰胺；(S)-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-6-甲酰胺；N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹啉-6-甲酰胺；N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(3-吗啉代...

【专利技术属性】
技术研发人员：基思·琼斯，卡尔·拉伊，尼古拉·切萨姆，马修·奇斯曼，阿黛尔·伊利萨·帕斯夸，库尔特·戈登·派克，保罗·弗兰克·福尔德，
申请(专利权)人：癌症研究科技有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB