一种双吲哚化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于生物医药技术领域，特别涉及一种双吲哚化合物及其制备方法和应用，其制备方法为，将FG216菌株接种于种子培养基中，22-28℃、160-220r·min-1的条件下摇床上培养1-3天；然后再将该种子培养液接种至发酵培养基中，22-28℃、160-220r·min-1的条件下摇床上培养5-10天；分离发酵培养液的菌丝体，用甲醇或乙酸乙酯提取，甲醇提取液或乙酸乙酯提取液作为菌株FG216的发酵产物，在高效液相色谱保留时间15.6分钟的洗脱峰，该制备方法收率高，成本低。制备得到的双吲哚化合物能有效抑制HMG-CoA还原酶，IC50浓度低，可用于治疗动脉硬化疾病的药物制备。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于生物医药
，特别涉及一种双吲哚化合物及其制备方法和应 用。
技术介绍
动脉硬化（Atheroclerosis,AS)是心脑血管疾病的主要病理基础，主要发生在大 及中动脉，特别是冠状动脉、脑动脉和主动脉。中国人健康大数据显示我国成年人不同年 龄段人群血脂异常比例是15.9% -23. 4%，患有高胆固醇血症、高甘油三酯血症、低高密度 脂蛋白血症等尚血脂症的人口超过1亿，尚血脂与心脑血管疾病的发病率及死亡率关系密 切，降血脂药物能延缓或减轻AS病变的发展，并促进其消退，同时，降血脂药能减少心脏病 死亡率24%，减少非致死性心脏病发作率19%。 最近几年，随着分子生物学和生物技术的发展，对AS的病因和病理过程又有了较 深的认识，越来越多的证据表明AS是一种慢性炎性反应。AS的形成包括一系列病理过程， 血管内皮损伤，招致单核细胞为主的白细胞沿血管壁滚动、粘附于血管内皮、移向内皮下间 隙，白细胞功能发生改变能摄取内皮下沉积的脂质而转化成巨细胞（macrophage)，巨_ 细胞又通过其细胞膜上的清道夫受体（scavengerreceptor)摄入大量脂质，特别是摄取修 饰的氧化低密度脂蛋白（oxidizedlowdensitylipoprotein,ox-LDL)，而形成泡沫细胞 (foamcell)，活化的单核细胞释放细胞因子，促使平滑肌细胞（smoothmusclecell,SMC) 迀移和增殖，同时SMC本身也能摄入脂质而转化成泡沫细胞。SMC的增殖使动脉壁变厚并可 发生纤维化，最终形成粥样斑块，导致AS形成。 血脂异常是动脉硬化的病理基础，治疗动脉硬化的调血脂药物包括羟甲基戊二酰 辅酶A还原酶抑制剂、胆酸螯合剂、胆固醇吸收抑制剂、PPARa激活剂、G蛋白偶联受体激活 剂，相应的是他汀类药物、碱性阴离子交换树脂药物、内酰胺氟化物药物、苯氧芳酸类药物、 烟酸类药物。 在降血脂药物研发方面，正在进行他汀类衍生物、碱性阴离子交换树脂衍生物、内 酰胺氟化物衍生物、苯氧芳酸类衍生物、烟酸类衍生物或药物新剂型的研究，也发现了中药 山楂、何首乌、泽泻、决明子、大黄、灵芝、虎杖、参三七、蒲黄、红花、丹参、水飞蓟、女贞子、月 苋草、茺蔚子、广地龙、虫草、荷叶、玉竹、桑寄生、麦芽、葛根、郁金、茵陈、银杏叶等是减少外 源性脂质在肠道的吸收，抑制内源性脂质的合成以及调节脂质的代谢降低血脂，复方中成 药如山丹芍药汤（山楂、丹参和赤芍）、百草降脂灵（山楂和丹参）、降脂宁、血脂康、地赐 康、地奥心血康也是通过类似的机理降低血脂。 临床使用降血脂药物涉及的化合物类型有他汀类、碱性阴离子交换树脂、内酰胺 氟化物、苯氧芳酸类、烟酸类，以及化学成分复杂的中药和复方制剂以外，新型降血脂化合 物有卵磷脂、大黄酚、葸醌衍生物和留体化合物。 迄今，现有的技术中没有双吲哚化合物（I)降血脂治疗动脉硬化的报道。也没 有以其作为有效成分的药物组合物的报道，也没有其用于抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A还原酶（HMG-CoA还原酶）活性或降血脂的药物组合物，或含有治疗有效量的权利要求1 化合物和/或药学上可接受的载体，治疗动脉硬化药物的报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供了一种双吲哚化合物（I)，该目标化合物能有效抑制3-羟 基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶，可作为用于制备动脉硬化药物中。 本专利技术的另一个目的是提供上述双吲哚化合物的制备方法。 本专利技术目的是通过以下技术方案来实现的。 一种双吲哚化合物，其特征在于：其结构通式如式I所示， 所述双吲哚化合物的制备方法，其步骤包括：1)、将菌株FG216 (该菌株是长孢葡萄穗霉菌Stachybotryslongispora，该菌株 保藏于中国典型培养物保藏中心，保藏号：CCTCCN0.M2012272,保藏日期是2012年7月12 日。）接种于种子培养基中，22-28°C、160-220r―!! 1的条件下摇床上培养1-3天；然后再 将该种子培养液接种至发酵培养基中，接种量为1% -5% (v/v)，22-28°C、160-220r?min1 的条件下摇床上培养5-10天； 2)、分离发酵培养液的菌丝体，用甲醇或乙酸乙酯提取，甲醇提取液或乙酸乙酯提 取液作为菌株FG216的发酵产物，在高效液相色谱保留时间15. 6分钟的洗脱峰即为双吲哚 化合物（I)。 -种药物组合物，其特征在于：该组合物中含有结构通式为式I的化合物以及药 学上可接受的辅料。优选的，所述药物组合物中的含有的式I的化合物占药物组合物总量 的0. 5% -90wt%。进一步优选的，所述药学上可接受的辅料为选自载体、赋形剂、稀释剂、 润滑剂、润湿剂、乳化剂、悬浮液稳定剂、防腐剂、甜味剂以及香料中的至少一种。 上述药物组合物可用于在制备治疗动脉硬化疾病药物中。 -种药物，其特征在于，包括上述任一项的药物组合物。优选的，所述药物为颗粒 剂、胶囊、片剂、粉末剂、口服液、混悬液和乳剂中的至少一种制剂形式。进一步优选的，该液 体制剂的浓度为2. 5-7. 5mg/mL，给药剂量为1 - 5mg/kg。 上述双吲哚化合物可以用于在制备治疗动脉硬化疾病药物中。 上述双吲哚化合物可应用在制备3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂中。 本专利技术制备的双吲哚化合物或药物组合物可作为扩张血管药、调脂药、抗血小板 粘附和聚集药、溶栓药和抗凝药，来治疗动脉硬化疾病。 本专利技术的有益效果： 1、本专利技术制备的双吲哚化合物能有效抑制HMG-CoA还原酶，IC5。浓度低，药物制剂 稳定。可用于治疗动脉硬化疾病的药物应用中。2、所述双吲哚化合物的制备工艺的收率高，成本低。【附图说明】 图1为实施例1中制备的双吲哚化合物在抑制HMG-CoA还原酶时的抑制效果变化 图。【具体实施方式】 下面结合具体实施例进一步阐述本专利技术的技术特点。FG216 菌株（StachybotryslongisporaFG216)，该菌株属于小单胞菌 属（Micromonosporasp.)。该菌株保藏于中国典型培养物保藏中心，保藏号：CCT当前第1页1 2 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种双吲哚化合物，其特征在于：其结构通式如式Ⅰ所示，

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：吴文惠，包斌，郭锐华，孟晓琴，傅诗情，张朝燕，
申请(专利权)人：上海海洋大学，
类型：发明
国别省市：上海;31