用作抗蠕虫药的有机金属化合物制造技术

本发明专利技术包括由通式(1)表征的化合物及其在治疗疾病的方法中的用途，特别是其抗蠕虫的用途，其中OM为独立地选自未被取代的或被取代的金属夹心化合物、未被取代的或被取代的半金属夹心化合物或金属羰基化合物的组的有机金属化合物，并且其中RL和RR中的至少一个选自式(A)、式(B)、式(C)或式(D)。RL-OM-RR   (1)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及有机金属化合物及其作为抗蠕虫药的用途。
技术介绍
因生产力低下、增长率有限以及死亡，在世界各地，寄生物给农业造成了重大的经济损失。据估计，每年寄生物对畜牧业造成的经济损失大约为数百亿美元。生产力的下降不仅影响畜牧业，而且显著地影响全球食品生产。此外，尽管在过去几十年有发现和销售的抗蠕虫药物，但寄生虫的问题仍继续存在，并且对大多数类型的抗蠕虫药的抗多药性普遍存在。开发新型的抗蠕虫药(anthelmintics)是主要优先考虑的事。针对牲畜的寄生物开发的任何抗蠕虫药也将应用于人和其他动物(包括宠物，如狗、猫和马科动物)的寄生物。地球上六分之一的人口受到至少一种寄生蠕虫的慢性影响，并且社会经济负担(DALYs中)大于癌症和糖尿病的社会经济负担。某些蠕虫，如埃及血吸虫(Schistosomahaematobium)、泰国肝吸虫(Opisthorchisviverrini)和华支睾吸虫(Clonorchissinensis)，在人类中诱发恶性肿瘤。一个重要问题是线虫动物快速对市场上的抗蠕虫药产生抗性。因此，最近氨基乙腈衍生物(AAD，参见WO2005/044784A1)—在商业上开发出的用于治疗受感染的绵羊，商品名为—作为一类新的对抗药性线虫动物有效的抗蠕虫药的发现已经成为重大突破。然而，可以预期在不久的未来对这种抗蠕虫药的抗性可能会显露出来。莫奈太尔(Monepantel)(AAD1566)虽然已经提出了AAD与特定的乙酰胆碱受体(nAChR)亚单位的相互作用，但是莫奈太尔的确切的作用方式尚不知道。该目标仅存在于线虫动物中，而不存在于哺乳动物中，使得其与开发新类型的抗蠕虫药物有关。很重要的是，最近，使用新型体外筛选方法(L.Rufener，R.Baur，R.Kaminsky，P.Maeser和E.Sigel，分子药理学(Mol.Pharmacol.)，2010，78，895-902)确定了对莫奈太尔具有降低的敏感性的捻转血矛线虫(Haemonchuscontortus)的突变体，表明在牲畜的胃肠道线虫中会出现抗性。对于市场上当前所有抗蠕虫药，已经注意到这种观察结果。鉴于上述参考的现有技术状态，本专利技术的目的在于提供控制人类和牲畜的寄生物的新的化合物。这个目的通过独立权利要求的主题实现。
技术实现思路
根据本专利技术的第一方面，本文提供的是由通式(1)表征的有机金属化合物，RL-OM-RR(1)其中OM为独立地选自未被取代的或被取代的金属夹心化合物、未被取代的或被取代的半金属夹心化合物或金属羰基化合物的组的有机金属化合物，其中RL和RR中的至少一个选自：或者RA选自-R2a、-OR2a、-NR2a2或-SR2a，特别是选自-OR2a、-NR2a2或-R2a，每个R2a独立于任何其他R2a，为氢或未被取代的或被取代的C1-C4烷基，RB选自H、-R2b、-C(＝O)R2b、-C(＝O)OR2b、-C(＝O)NR2b2、-C(＝O)SR2b、-C(＝S)OR2b或-C(＝S)R2b，特别是选自H、R2b或-C(＝O)R2b，每个R2b独立于任何其他R2b，为氢或未被取代的或被取代的C1-C4烷基，每个RD独立于任何其他RD，选自H、R2d、-C(＝O)R2d、-C(＝O)OR2d、-C(＝O)NR2d2、-C(＝O)SR2d、-C(＝S)OR2d、-C(＝S)R2d或-SR2d，特别是选自H、-R2d或-C(＝O)R2d，每个R2d独立于任何其他R2d，为氢或未被取代的或被取代的C1-C4烷基，X为由通式-Kp-Fl-Kq-描述的基团，其中Fl为-O-、-NH、-NHC(＝O)-、-NHC(＝S)-、-C(＝O)NH-、-C(＝S)NH-、-(C＝O)-、-C(＝S)-、-C(＝O)O-、-C(＝S)O-、-O-C(＝O)-、-O-C(＝S)-，l为0或1，Kp为Cp-烷基，p为0、1、2、3或4，Kq为Cq-烷基，q为0、1、2、3或4，并且其中每个R1独立于任何其他R1，为-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3或-CN，并且其中R1n中的n为0、1、2、3、4或5，Y为由通式-Lr-Mk-Ls描述的基团，其中Mk为-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝S)-或-C(＝S)O-，k为0或1，Lr为Cr-烷基，r为0、1、2、3或4，Ls为Cs-烷基，s为0、1、2、3或4，并且Z为由通式-Kr-Fi-Kt-描述的基团，其中Fi为-O-、-S-、-O-C(＝O)-、-O-C(＝S)-、-S-C(＝O)-或NH-(C＝O)-，i为0或1，Kr为Cr-烷基，r为0、1、2、3或4，Kt为Ct-烷基，t为0、1、2、3或4，其中RL和RR中的另一个可以选自H或-Cc-P，P为-H、-OR4、-O-C(＝O)R4、-C(＝O)OR4、-C(＝O)NR42、-C(＝O)SR4、-C(＝S)OR4、-C(NH)NR42、-(HC＝N)OR4、-CN4H2、-NR42、-C(＝O)R4、-C(＝S)R4、-SR4、-CF3、-OCF3、-S(O)2R4、-S(O)2OR4、-S(O)2NR4、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、-CN、-NO2、-F、-Cl、-Br或-I，特别是-(HC＝N)OR4、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3或-CN，c为0、1、2、3或4，并且每个R4独立于任何其他R4，为氢或未被取代的或被取代的C1-C4烷基，特别是未被取代的C1-C4烷基。在Kq中的q、Kt中的t和Ls中的s均不为0的情况下，Kq、Kt和Ls连接至化合物的OM部分。术语“被取代的”是指向母体化合物加入取代基团。“取代基团”可以是受到保护的或者未受到保护的，并且可以添加到母体化合物上的一个可用位点或多个可用位点。取代基团还可以进一步地被其他取代基团取代，并且可以直接或者通过连接基团(如烷基、酰胺基或烃基)连接到母体化合物上。本文中可使用的(amenable)“取代基团”，包括但不限于卤素、氧、氮、硫、羟基、烷基、链烯基、炔基、酰基(-C(O)Ra)、羧基(-C(O)ORa)、脂肪族基团、脂环族基团、烷氧基、被取代的氧基(-ORa)、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、杂芳基烷基、氨基(-N(Rb)(Rc))、亚氨基(＝NRb)、酰胺基(-C(O)N(Rb)(Rc)或-N(Rb)C(O)Ra)、肼衍生物(-C(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由通式(1)表征的化合物，RL‑OM‑RR    (1)‑其中OM为独立地选自未被取代的或被取代的金属夹心化合物、未被取代的或被取代的半金属夹心化合物或金属羰基化合物的组的有机金属化合物，‑其中RL和RR中的至少一个选自下式：或者‑RA选自‑R2a、‑OR2a、‑NR2a2或‑SR2a，特别是选自‑OR2a、‑NR2a2或‑R2a，每个R2a独立于任何其他R2a，为氢或C1‑C4烷基，‑RB选自氢、‑R2b、‑C(＝O)R2b、‑C(＝O)OR2b、‑C(＝O)NR2b2、‑C(＝O)SR2b、‑C(＝S)OR2b或‑C(＝S)R2b，特别是选自H、R2b或‑C(＝O)R2b，每个R2b独立于任何其他R2b，为氢或C1‑C4烷基，‑每个RD独立于任何其他RD，选自H、R2d、‑C(＝O)R2d、‑C(＝O)OR2d、‑C(＝O)NR2d2、‑C(＝O)SR2d、‑C(＝S)OR2d、‑C(＝S)R2d或‑SR2d，特别是选自H、‑R2d或‑C(＝O)R2d，每个R2d独立于任何其他R2d，为氢或C1‑C4烷基，‑X为由通式‑Kp‑Fl‑Kq‑描述的基团，其中‑Fl为‑O‑、‑NH、‑NHC(＝O)‑、‑NHC(＝S)‑、‑C(＝O)NH‑、‑C(＝S)NH‑、‑(C＝O)‑、‑C(＝S)‑、‑C(＝O)O‑、‑C(＝S)O‑、‑O‑C(＝O)‑或‑O‑C(＝S)‑，l为0或1，‑Kp为Cp‑烷基，p为0、1、2、3或4，‑Kq为Cq‑烷基，q为0、1、2、3或4，并且其中‑每个R1独立于任何其他R1，为‑CF3、‑OCF3、‑SCF3、‑SOCF3、‑SO2CF3或‑CN，并且其中‑R1n中的n为0、1、2、3、4或5，‑Y为由通式‑Lr‑Mk‑Ls描述的基团，其中‑Mk为‑C(＝O)‑、‑C(＝O)O‑、‑C(＝S)‑或‑C(＝S)O‑，k为0或1，‑Lr为Cr‑烷基，r为0、1、2、3或4，‑Ls为Cs‑烷基，s为0、1、2、3或4，并且‑Z为由通式‑Kr‑Fi‑Kt‑描述的基团，其中‑Fi为‑O‑、‑S‑、‑O‑C(＝O)‑、‑O‑C(＝S)‑、‑S‑C(＝O)‑或NH‑(C＝O)‑，i为0或1，‑Kr为Cr‑烷基，r为0、1、2、3或4，‑Kt为Ct‑烷基，t为0、1、2、3或4，‑其中RL和RR中的另一个可以选自H或‑Cc‑P，‑P为‑H、‑OR4、‑O‑C(＝O)R4、‑C(＝O)OR4、‑C(＝O)NR42、‑C(＝O)SR4、‑C(＝S)OR4、‑C(NH)NR42、‑(HC＝N)OR4、‑CN4H2、‑NR42、‑C(＝O)R4、‑C(＝S)R4、‑SR4、‑CF3、‑OCF3、‑S(O)2R4、‑S(O)2OR4、‑S(O)2NR4、‑SCF3、‑SOCF3、‑SO2CF3、‑CN、‑NO2、‑F、‑Cl、‑Br或‑I，特别是H、‑OR4、‑(HC＝N)OR4、‑CF3、‑OCF3、‑SCF3、‑SOCF3、‑SO2CF3或‑CN，‑c为0、1、2、3或4，并且‑每个R4独立于任何其他R4，为氢或C1‑C4烷基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.09.26 EP 13186259.11.一种由通式(1)表征的化合物，
RL-OM-RR(1)
-其中OM为独立地选自未被取代的或被取代的金属夹心化合物、未被取
代的或被取代的半金属夹心化合物或金属羰基化合物的组的有机金属化合物，
-其中RL和RR中的至少一个选自下式：
或者
-RA选自-R2a、-OR2a、-NR2a2或-SR2a，特别是选自-OR2a、-NR2a2或-R2a，
每个R2a独立于任何其他R2a，为氢或C1-C4烷基，
-RB选自氢、-R2b、-C(＝O)R2b、-C(＝O)OR2b、-C(＝O)NR2b2、-C(＝O)SR2b、
-C(＝S)OR2b或-C(＝S)R2b，特别是选自H、R2b或-C(＝O)R2b，每个R2b独立于任
何其他R2b，为氢或C1-C4烷基，
-每个RD独立于任何其他RD，选自H、R2d、-C(＝O)R2d、-C(＝O)OR2d、
-C(＝O)NR2d2、-C(＝O)SR2d、-C(＝S)OR2d、-C(＝S)R2d或-SR2d，特别是选自H、
-R2d或-C(＝O)R2d，每个R2d独立于任何其他R2d，为氢或C1-C4烷基，
-X为由通式-Kp-Fl-Kq-描述的基团，其中
-Fl为-O-、-NH、-NHC(＝O)-、-NHC(＝S)-、-C(＝O)NH-、-C(＝S)NH-、-(C＝O)-、
-C(＝S)-、-C(＝O)O-、-C(＝S)O-、-O-C(＝O)-或-O-C(＝S)-，l为0或1，
-Kp为Cp-烷基，p为0、1、2、3或4，
-Kq为Cq-烷基，q为0、1、2、3或4，并且其中
-每个R1独立于任何其他R1，为-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3或-CN，并且其中
-R1n中的n为0、1、2、3、4或5，
-Y为由通式-Lr-Mk-Ls描述的基团，其中
-Mk为-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝S)-或-C(＝S)O-，k为0或1，
-Lr为Cr-烷基，r为0、1、2、3或4，
-Ls为Cs-烷基，s为0、1、2、3或4，并且
-Z为由通式-Kr-Fi-Kt-描述的基团，其中
-Fi为-O-、-S-、-O-C(＝O)-、-O-C(＝S)-、-S-C(＝O)-或NH-(C＝O)-，i为0
或1，
-Kr为Cr-烷基，r为0、1、2、3或4，
-Kt为Ct-烷基，t为0、1、2、3或4，
-其中RL和RR中的另一个可以选自H或-Cc-P，
-P为-H、-OR4、-O-C(＝O)R4、-C(＝O)OR4、-C(＝O)NR42、-C(＝O)SR4、
-C(＝S)OR4、-C(NH)NR42、-(HC＝N)OR4、-CN4H2、-NR42、-C(＝O)R4、-C(＝S)R4、
-SR4、-CF3、-OCF3、-S(O)2R4、-S(O)2OR4、-S(O)2NR4、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、
-CN、-NO2、-F、-Cl、-Br或-I，特别是H、-OR4、-(HC＝N)OR4、-CF3、-OCF3、
-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3或-CN，
-c为0、1、2、3或4，并且
-每个R4独立于任何其他R4，为氢或C1-C4烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，RL和RR中的至少一个选自如下
通式(A)，特别是RL和RR二者都选自如下通式(A)：
-X为由通式-Kp-Fl-Kq-描述的基团，其中
-Fl为-O-、-NH、-NHC(＝O)-、-NHC(＝S)-、-C(＝O)NH-、-C(＝S)NH-、-(C＝O)-、
-C(＝S)-、-C(＝O)O-、-C(＝S)O-、-O-C(＝O)-或-O-C(＝S)-，l为0或1，
-Kp为Cp-烷基，p为0、1、2、3或4，
-Kq为Cq-烷基，q为0、1、2、3或4，并且其中
-每个R1独立于任何其他R1，为-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3或-CN，并且
-R1n中的n为0、1、2、3、4或5。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，RL和RR中的至少一个选自
下式，特别是RL和RR二者都选自下式：
-X为由通式-Kp-Fl-Kq-描述的基团，其中
-Fl为-NH-(C＝O)-或-O-，l为1，
-Kp中的p为0，
-Kq为Cq-烷基，q为0、1、2、3或4，特别是q为1，
-并且其中
-每个R1独立于任何其他R1，为-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3或-CN，
-R1n中的n为0、1、2、3、4或5。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中，RL和RR中的至少
一个选自下式，特别是RL和RR二者都选自下式：
-X为由通式-Kp-Fl-Kq-描述的基团，其中
-Fl为-NH-(C＝O)-或-O-，l为1，
-Kp中的p为0，
-Kq为Cq-烷基，q为0、1、2、3或4，特别是q为1，并且其中
-每个R1独立于任何其他R1，为-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3、
-CN，并且其中
-R1n中的n为1或2。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R1n中的n为2，并
且每个R1独立于任何其他R1，为-CN、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，
并且其中特别是每个R1独立于任何其他R1，为-CN或-CF3。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，n为2，并且两个
R1中的一个位于苯部分的连接位置的邻位，而另一个R1位于苯部分的连接位
置的间位，并且其中特别是两个R1中的一个为-CF3，位于苯部分的连接位置
的邻位，而另一个R1为-CN，位于苯部分的连接位置的间位。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中，R1n中的n为1，
并且R1为-CN、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3，并且其中特别是R1为-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3。
8.根据权利要求1至4中任一项或权利要求7所述的化合物，其中，n
为1，并且R1位于苯部分的连接位置的对位，并且其中特别是R1为-SCF3、
-SOCF3或-SO2CF3，位于苯部分的连接位置的对位。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中，RL和RR中的至少一个选自如下
通式(B)，特别是RL和RR二者都独立地选自如下通式(B)：
-RA选自-R2a、-OR2a、-NR2a2或-SR2a，特别是选自-OR2a、-NR2a2或-R2a，
R2a为氢或C1-C4烷基，并且
-Y为由通式-Lr-Mk-Ls描述的基团，其中
-Mk为-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝S)-或-C(＝S)O-，k为0或1，
-Lr为Cr-烷基，r为0、1、2、3或4，
-Ls为Cs-烷基，s为0、1、2、3或4。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中，
-RA选自-R2a、-OR2a、-NR2a2或-SR2a，特别是选自-NR2a2、-OR2a或-R2a，
-R2a为氢或C1-C4烷基，特别是C1-C4烷基，
-Y为由通式-Lr-Mk-Ls描述的基团，其中
-Lr中的r为0，并且
-Mk为-(C＝O)-，k为1，或者，Mk中的k为0，并且
-Ls为Cs-烷基，s为0、1、2、3或4，特别是s为1。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中，RL和RR中的至少一个选自如
下通式(C)，特别是RL和RR二者都选自如下通式(C)：
-RB选自H、-R2b、-C(＝O)R2b、-C(＝O)OR2b、-C(＝O)NR2b2、-C(＝O)SR2b、
-C(＝S)OR2b或-C(＝S)R2b，特别是选自H、R2b或-C(＝O)R2b，每个R2b独立于任
何其他R2b，为氢或C1-C4烷基，并且
-Z为由通式-Kr-Fi-Kt-描述的基团，其中
-Fi为-O-、-S-、-O-C(＝O)-、-O-C(＝S)-、-S-C(＝O)-或NH-(C＝O)-，i为0
或1，
-Kr为Cr-烷基，r为0、1、2、3或4，
-Kt为Ct-烷基，t为0、1、2、3或4。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中，Fi中的i、Kr中的r、Kt中的
t均为0，和/或RB选自H、-R2b或-C(...

【专利技术属性】
技术研发人员：吉勒斯·加塞尔，罗宾·B·加塞尔，让尼娜·埃斯，阿卜杜勒·贾巴尔，马来·帕特拉，
申请(专利权)人：苏黎世大学，墨尔本大学，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH