一种酰肼吲哚类药物的制备方法及用途技术

一种酰肼吲哚类药物的制备方法及用途。本发明专利技术公开了一类2‑酰肼取代吲哚化合物及其制备方法和用途，所述2‑酰肼取代吲哚的新化合物展示有非常高的抑制肿瘤细胞生长的活性，尤其对于血管表皮生长因子受体2亚型高表达的人直肠癌细胞和结肠癌细胞的生长具有显著的抑制效果，其IC50值能达到10μM左右，而且在CAM(鸡胚尿囊膜)模型中具有良好的抗血管生成活性，并且化合物21具有较好的抗VEGF刺激HUVEC后细胞增殖的能力以及抗VEGF刺激HUVEC后增殖的特异性。

Preparation method and use of hydrazide indole medicine

Preparation method and use of hydrazide indole medicine. The invention discloses a 2 hydrazide preparation method and use of substituted indole compound and preparation, the 2 Acylhydrazine substituted indole compounds show a new inhibition of tumor cell growth very high activity, especially has significant inhibitory effect on vascular epidermal growth factor receptor expression of 2 subtypes of human rectal cancer cells and colon cancer cell growth, its IC50 value can reach about 10 M, and in CAM (chorioallantoic membrane) has good anti angiogenic activity in the model, and compound 21 has good anti VEGF after HUVEC stimulation of cell proliferation ability and anti VEGF stimulated HUVEC proliferation after specific.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物领域，具体涉及一种酰肼吲哚类药物的制备方法及用途。
技术介绍
肿瘤是当今世界危害人体健康的重要疾病，致死率居各类疾病的第二位，近年来发病率呈上升趋势。晚期恶性肿瘤因其转移率高，往往治疗效果不佳，近年来临床治疗方式主要以放射治疗、化疗及手术治疗为主，只能起到缓解病痛、延长患者寿命的作用，并不能从根本上治愈肿瘤。癌症晚期肿瘤细胞会发生转移，这是癌症致死的主要原因之一。目前认为肿瘤细胞转移主要从以下三种形式：第一，肿瘤细胞浸入血管内壁，形成转移灶；第二，通过淋巴循环系统，进而进入淋巴-血液血环系统形成转移灶；第三，直接从肿瘤母体脱落，进入周边组织。血管内皮生长因子(VEGF)及其受体血管内皮生长因子受体(VEGFR)在肿瘤在血管与淋巴管中发生增生起着重要作用。肿瘤的生长分为两个时期，一是无血管的缓慢生长期，二是有血管的快速增殖期，血管的生成能够为肿瘤的生长提供充足的养分供给，如果没有血管的生成，原生肿瘤一般不超过1-2mm，一旦肿瘤细胞生成血管，将发生肿瘤细胞的转移。血管内皮生长因子(VEGF)是一类能够促进细胞有丝分裂增殖、促进新血管的生成、增加血管通透性的物质，因而抑制肿瘤血管生成是有效治疗癌症的最具前景的方法。而血管内皮生长因子受体(VEGFR)的高度表达可以促进肿瘤细胞的增殖、血管生成、黏附、侵袭和转移，抑制肿瘤细胞的凋亡，导致肿瘤患者存活率低，预后差，疗效差，肿瘤转移可能性大，容易引起肿瘤细胞对各种细胞毒性药物的耐药性。研究表明，血管内皮生长因子受体2亚型(VEGFR-2)是VEGFR家族中的促有丝分裂、促血管生成和渗透性改变的主要中介因子。VEGFR-1亚型主要介导细胞骨架重排引起细胞迁移和单核细胞趋化作用，而VEGFR-2亚型则主要介导内皮细胞增殖，引起血管通透性增高，并有抗内皮细胞调亡、维持内皮细胞存活的作用。因此，普遍地认为VEGFR-2在血管生成过程中更为重要。另外，VEGFR-2几乎只特定地在内皮细胞上表达，而且内皮细胞膜因稳定不易突变。因此，抑制VEGFR-2可专属、有效地抑制血管生成，而且不易产生耐药性。目前对VEGFR-2信号途径的小分子抑制剂已有2个化合物上市，处于临床期研究的有39多个化合物，寻找新型化学结构的抑制VEGFR-2的药物先导化合物是目前世界各大制药公司及科研院所的热门课题，尤其以喹唑啉类化合物研究的最为深入。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供了一种具有抑制血管内皮生长因子受体信号传导的取代酰肼吲哚类新化合物。为实现以上目的，本专利技术通过以下技术方案予以实现：一种2-取代酰肼吲哚类化合物，其结构式如式Ⅰ，其中R1为C6-C8芳基的取代基：优选的，所述2-取代酰肼吲哚类化合物为以下39个化合物中的一种。一种2-取代酰肼吲哚类化合物的制备方法，包括以下步骤：(1)邻碘苯胺的制备：将间氯苯胺和碘单质溶于有机溶剂1中搅拌，待碘单质完全溶解后，升温加热回流1.5～2h，柱层析分离得到邻碘苯胺；(2)取代吲哚酸化合物制备：将邻碘苯胺与丙酮溶于有机溶剂2中搅拌，升温加热回流2h左右，冷却，过滤，洗净，得到取代吲哚酸化合物；(3)酯的制备：将取代吲哚酸化合物溶于有机溶剂3中，搅拌均匀，再继续滴加微过量的亚硫酰氯，加热至70℃反应4h，浓缩，再滴加有机溶剂3和乙醇，加热至70℃反应2h，冷却至室温，加入乙醇和水，即形成白色沉淀，在乙醚和水的混合溶液中洗涤萃取，收集有几层，蒸干得到取代吲哚酯；(4)目标产物制备：形成的取代吲哚酯溶于乙醇中，滴加水合肼搅拌加热回流反应1～2h，直接产应产生淡黄色沉淀，抽滤洗涤3遍得到中间体5，中间体5和对氯苯甲醛再溶于乙醇中，滴加添加剂，回流0.5h，用柱层析法分离提纯产物，得到白色色固体产物；优选的，所述步骤(1)中有机溶剂1为二氧六环、甲醇、乙酸乙酯、乙酸酐、丙酮、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种或多种组合。优选的，所述步骤(2)中有机溶剂2为二氧六环、甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种组合。优选的，所述所述步骤(3)中有机溶剂3为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、四氢呋喃、丙酮、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种混合物。优选的，所述步骤(4)中添加剂为三苯基膦、醋酸钠、醋酸钾、醋酸中的一种。本专利技术还提供一种2-取代酰肼吲哚类化合物在制备抗肿瘤药物中的用途，所述肿瘤包括但不限于：结肠癌、十二指肠癌、前列腺癌、乳腺癌、黑素瘤、导管癌、肝癌、胰腺癌、肾癌、子宫内膜癌、胃癌、非小细胞肺癌、神经恶性肿瘤和血液恶性肿瘤。本专利技术的有益效果：本专利技术的2-酰肼取代吲哚的新化合物展示有非常高的抑制肿瘤细胞生长的活性，尤其对于血管表皮生长因子受体2亚型高表达的人直肠癌细胞和结肠癌细胞的生长具有显著的抑制效果，其IC50值能达到10μM左右，而且在鸡胚尿囊膜模型中具有良好的抗血管生成活性，具有较好的抗VEGF刺激HUVEC后细胞增殖的能力以及抗VEGF刺激HUVEC后增殖的特异性。附图说明为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。图1：2-取代酰肼吲哚类化合物对鸡胚尿囊膜的抗血管作用，其中a为cntrol组，b为苏尼替尼组，c为化合物19组，d为化合物20组，e为化合物30组，f为化合物35组。图2：化合物21对CAM血管生长抑制作用，其中a为control组，b为10nmol的苏尼替尼组；c为浓度为0.1nmol的化合物21组；d为浓度为1nmol的化合物21组；e为浓度为10nmol的化合物21组。图3：化合物21HUVEC细胞的增殖抑制，其中图3A为正常情况下化合物21对HUVEC细胞的抑制情况，图3B为25ngVEGF刺激情况下化合物21对HUVEC增殖的抑制情况。图4：HUVEC细胞的迁移图。图5：HUVEC细胞的迁移变化图。图6：HUVEC细胞微管形成情况。图7：HUVEC细胞微管形成变化情况。图8：VEGFR-2的下游的信号表达。具体实施方式为使本专利技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本专利技术实施例中的附图，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。本专利技术式I化合物的合成如下反应式所示：实施例1(E)-5-氯-氮'-(4-氯苯)-1氢-吲哚-2-酰肼(化合物1)所述(E)-5-氯-氮'-(4-氯苯)-1氢-吲哚-2-酰肼的制备方法，包括以下步骤：起始原料用取间氯苯胺(1mmol)和I2(1mmol),用10mL正己烷溶解加入25mL烧瓶中，回流1.5小时，得到取代邻碘苯胺化合物，在与相同当量的丙酮酸在DMF溶液5mL中回流反应得到取代吲哚酸化合物，取代吲哚酸化合物与微过量的亚硫酰氯形成酯反应，再与水合肼回流反本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种2‑取代酰肼吲哚类化合物，其特征在于，其结构式如式Ⅰ，其中R1为C6‑C8芳基的取代基：。

【技术特征摘要】
1.一种2-取代酰肼吲哚类化合物，其特征在于，其结构式如式Ⅰ，其中R1为C6-C8芳基的取代基：。2.如权利要求1所述的2-取代酰肼吲哚类化合物，其特征在于，所述2-取代酰肼吲哚类化合物为以下39个化合物中的一种。。3.一种如权利要求1或2所述的2-取代酰肼吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)邻碘苯胺的制备：将间氯苯胺和碘单质溶于有机溶剂1中搅拌，待碘单质完全溶解后，升温加热回流1.5～2h，柱层析分离得到邻碘苯胺；(2)取代吲哚酸化合物制备：将邻碘苯胺与丙酮溶于有机溶剂2中搅拌，升温加热回流2h左右，冷却，过滤，洗净，得到取代吲哚酸化合物；(3)酯的制备：将取代吲哚酸化合物溶于有机溶剂3中，搅拌均匀，再继续滴加微过量的亚硫酰氯，加热至70℃反应4h，浓缩，再滴加有机溶剂3和乙醇，加热至70℃反应2h，冷却至室温，加入乙醇和水，即形成白色沉淀，在乙醚和水的混合溶液中洗涤萃取，收集有几层，蒸干得到取代吲哚酯；(4)目标产物制备：形成的取代吲哚酯溶于乙醇中，滴加水合肼搅拌加热回流反应1～2h，直接产应产生淡黄色沉淀，抽滤洗涤3次得到中间体5，中间体5和对氯苯甲醛再溶于乙醇中，滴加添加剂，回流0.5h，用柱层析法分离提纯产物，...

【专利技术属性】
技术研发人员：林军，金毅，张继虹，张建强，杨庆益，肖传凡，
申请(专利权)人：云南大学，
类型：发明
国别省市：云南;53