奎宁类化合物在治疗肿瘤中的应用、方法以及药物组合物技术

本发明专利技术涉及奎宁类化合物在治疗肿瘤中的应用和方法，以及包含奎宁类化合物的药物组合物。

Use of quinine compounds in the treatment of tumors, methods and pharmaceutical compositions

The present invention relates to the use and methods of quinine compounds in the treatment of tumors, and pharmaceutical compositions comprising quinine compounds.

【技术实现步骤摘要】
奎宁类化合物在治疗肿瘤中的应用、方法以及药物组合物
本专利技术涉及奎宁类化合物在治疗肿瘤中的应用和方法，以及包含奎宁类化合物的药物组合物。
技术介绍
很多奎宁类化合物是抗寄生虫剂、尤其是抗疟剂。奎宁类化合物在抗疟之外的应用，很多是以组合物形式进行的。这类组合物曾被应用于治疗多种疾病，例如痔疮、鼻炎、血管瘤、面瘫等。一般认为，组合物中的其它组分(例如乌拉坦)不仅可以助溶，也在治疗中起到某些药效。因而，针对特定疾病的包含奎宁类化合物的药物组合物一直在研究之中。例如，中国专利87104056公开了一种含一盐酸奎宁和二盐酸奎宁的六组分组合物“痔全脱注射液”，用于脱除痔疮及与痔疮关联的肛门裂、直肠息肉及乳头纤维组织瘤。然而在该组合物中，奎宁类化合物总浓度大于0.47M，且含有乌拉坦。中国专利200910103187.7提供了一种九组分组合物用以治疗痔疮和肿瘤。该组合物中奎宁的浓度很小(小于0.01M)，而且也含有乌拉坦。由于乌拉坦的副作用较强，中国政府已限制甚至禁止这类应用。中国专利96110932披露了一种包含一盐酸奎宁和安替匹林的组合物，其用于甲亢治疗。然而，安替匹林副作用很强，在发达国家己被淘汰。奎宁类化合物在抗瘤方面的可能应用曾经受到过非常多关注。实际上，在以肿瘤细胞为模型的体外试验中，若干奎宁类化合物与常规抗瘤药物(例如5-氟嘧啶、阿霉素、紫衫醇等)的细胞半抑制浓度(IC50)都在微摩尔每升(μMol/L)的水平上。按照通常的认识，一个药物的抗瘤效应的浓度依赖性在IC50之后随浓度增加而减小。常规抗瘤药物通常以比IC50高出数倍的浓度(仍在微摩尔每升范围内)注射于瘤体时，就显示出抗瘤有效性。然而，即使我们把奎宁类化合物(例如二盐酸奎宁)的注射浓度提高约500倍(0.025M)，也没有观察到有效的抗瘤效果(抑瘤率小于40％)，未显示出比现有抗瘤药物明显更高的药效。现有技术中，其它奎宁类药物的抑瘤率也不高。近些年来，人们便不再把它们看作一种有竞争力的抗瘤药物，而是当作抗瘤增活剂进行研究。例如，第201310459568.5号中国专利申请就是将奎宁与抗瘤药物(长春新碱类药物)联用用以降低细胞的多药耐药性从而使抗瘤药物达到较好药效。目前肿瘤的治疗，主要是手术、放射线治疗和其它药物的化疗。手术对身体造成伤害,对某些影响美观的分泌腺(例如乳腺和甲状腺)的伤害让人沮丧，也使其变成一种痛苦的选择。放射线治疗的副作用也非常明显。现有化疗基本上是全身用药，有很高的全身性副作用风险。例如，现有抗瘤药物在大范围内杀伤癌细胞的同时，也杀伤了大量正常细胞，免疫系统遭到严重破坏，而且疗效也并不令人满意。
技术实现思路
本专利技术的专利技术目的是提供一种与现有技术相比更为有效地冶疗肿瘤的药物组合物以及治疗方法。根据本专利技术的一个方面，其提供一种用于治疗肿瘤的药物组合物，其包含奎宁类化合物和药物学上可接受的赋形剂，且为适合于经瘤区给药的剂型，其中在经瘤区给药时所述药物组合物中奎宁类化合物的浓度为0.05-0.5M，优选为0.15-0.4M，更优选为0.2-0.3M。根据本专利技术的另一个方面，其提供奎宁类化合物在治疗肿瘤中的应用，其中所述奎宁类化合物包含在药物组合物中，所述药物组合物包含药物学可接受的赋形剂且为适合于经瘤区给药的剂型，其中在瘤区给药时，所述药物组合物中奎宁类化合物的浓度为0.05-0.5M，优选为0.15-0.4M，更优选为0.2-0.3M。根据本专利技术的再一个方面，其提供一种治疗肿瘤的方法，其包括向有此需要的个体瘤区给药包含奎宁类化合物和药物学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中所述药物组合物为适合于经瘤区给药的剂型，且在所述瘤区给药时，所述药物组合物中奎宁类化合物的浓度为0.05-0.5M，优选为0.15-0.4M，更优选为0.2-0.3M。在本专利技术的范围内，在瘤区给药时，所述药物组合物的给药体积不小于欲处理之瘤块体积的70％、优选为不小于110％。在本专利技术的范围内，所述药物学上可接受的赋形剂包括水、水可混溶性有机溶剂或它们的混合物，其中所述水可混溶性有机溶剂包括以下之一种或多种：乙醇、丙二醇、PEG、异丙醇。根据本专利技术的药物组合物不包含诸如乌拉坦和安替比林等因副作用较强而被禁止或者限制使用的药物成分。在本专利技术的范围内，除奎宁类化合物和药物学上可接受的赋形剂外，所述组合物还可以进一步包含止痛剂、其他抗肿瘤药物和/或增效剂。在本专利技术的范围内，所述肿瘤包括恶性肿瘤和良性肿瘤，所述恶性肿瘤例如是乳腺癌、肝癌、胰腺癌、甲状腺癌、前列腺癌、肺癌、头颈癌、结肠癌、鼻咽癌等各种恶性实体肿瘤，而所述良性肿瘤包括各种良性实体肿瘤，例如乳腺瘤、肝瘤、甲状腺瘤、前列腺瘤等。根据本专利技术的实施方案与现有技术相比具有以下优点：与现有的手术和放射线治疗相比，显示出同样髙效却更加友好的“治疗-患者身体”关系(对身体扰动更小)；与现有的全身用药治疗相比，可以在最小化的毒副作用下，显著性地提高疗效；与现有的局部用药、尤其是硬化剂(例如无水乙醇)治疗相比，与病变周围组织间的相容性更高，且疗效更好。以下将参考附图对本专利技术进行更为详细的说明。附图说明图1是二盐酸奎宁注射剂的注射浓度-抑瘤率关系曲线，其中横坐标X为瘤区注射浓度(4×10XμM)的指数(X)，而纵坐标Y为动物实验中测出的抑瘤率(Y％)。具体实施方式在本专利技术的范围中，术语“奎宁类化合物”是指奎宁(Quinine)、奎宁异构体及它们的衍生物。奎宁异构体例如可以是奎尼丁、辛可宁及辛可尼丁。所述衍生物包括酸加成盐，例如无机酸加成盐和有机酸加成盐。无机酸加成盐例如可以是奎宁或奎宁异构体的氢卤酸盐(如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、二盐酸盐、二氢溴酸盐、二氢碘酸盐)、硫酸氢盐、硫酸盐、磷酸盐。有机酸加成盐例如可以是奎宁或奎宁异构体的碳酸氢盐或碳酸盐、乙基碳酸盐、甲酸盐、乙酸盐、枸缘酸盐或单宁酸盐。根据本专利技术，优选的奎宁类化合物例如是奎宁、一盐酸奎宁和二盐酸奎宁。在本专利技术的范围中，药物学上可接受的赋形剂(或者溶媒)可以是水、水可混溶性有机溶剂、或者包含水和水可混溶性有机溶剂的溶媒系统。水可混溶性有机溶剂包括以下之一种或多种：乙醇、丙二醇、聚乙二醇(PEG)、异丙醇。其中PEG可任选使用分子量小于600的PEG，例如PEG200、PEG300和PEG400等。在本专利技术的范围内，除奎宁类化合物和药物学上可接受的赋形剂外，所述组合物还可以进一步包含止痛剂、其他抗肿瘤药物和/或增效剂。所述止痛剂可以是本领域技术人员已知的任意合适者，以减轻患者的疼痛感，例如苯甲醇、盐酸普鲁卡因、三氯叔丁醇、盐酸利多卡等。所述其他抗肿瘤药物可以是本领域技术人员已知的任意合适者，以进一步增强抗肿瘤活性，例如包括阿霉素、5-氟嘧啶、吉西他滨、顺铂、氯喹、伯氨喹、青蒿素及其衍生物等。在本专利技术的范围内，除奎宁类化合物和药物学上可接受的赋形剂外，所述组合物还可以进一步包含增效剂。所述增效剂可以是本领域技术人员已知的任意合适者，以进一步增强治疗肿瘤效果，例如包括硬化剂和增活剂。所述硬化剂可以是本领域技术人员已知的任意合适者，加入它以促进肿瘤的坏死、缩小和纤维化，其例如可以是聚桂醇、鱼肝油酸钠、乙醇胺油酸酯、聚多卡醇和平阳霉素等。本专利技术中，术语“增本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗肿瘤的药物组合物，其包含奎宁类化合物和药物学上可接受的赋形剂或载体，且为适合于经瘤区给药的剂型，其中在经瘤区给药时所述药物组合物中奎宁类化合物的浓度为0.05‑0.5M。

【技术特征摘要】
1.一种用于治疗肿瘤的药物组合物，其包含奎宁类化合物和药物学上可接受的赋形剂或载体，且为适合于经瘤区给药的剂型，其中在经瘤区给药时所述药物组合物中奎宁类化合物的浓度为0.05-0.5M。2.权利要求1所述的药物组合物，其中所述奎宁类化合物的浓度为0.15-0.4M、优选为0.2-0.3M。3.权利要求1所述的药物组合物，其中在瘤区给药时，所述注射剂的体积不小于欲处理之瘤块体积的70％、优选为不小于110％。4.权利要求1所述的药物组合物，其中所述奎宁类化合物包括以下之一种或多种：奎宁、奎宁异构体以及它们的衍生物。5.权利要求4所述的药物组合物，其中所述衍生物为酸加成盐，包括无机酸加成盐和有机酸加成盐，所述无机酸加成盐优选包括以下之一种或多种：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、二盐酸盐、二氢溴酸盐、二氢碘酸盐、硫酸氢盐、硫酸盐、磷酸盐，而所述有机酸加成盐优选...

【专利技术属性】
技术研发人员：邹方霖，卢星，邹礼常，王建霞，
申请(专利权)人：成都夸常科技有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51