一种双取代芳基类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一种双取代芳基类化合物及其应用，所述的双取代芳基类化合物结构如式I、II或III所示，通过实验验证发现该类双取代芳基类化合物可以与唑类抗真菌药物共同使用，可提高耐药菌对唑类药物的敏感性，实现逆转耐药，因此本发明专利技术为临床耐药真菌的治疗提供了一种新途径。

Double substituted aryl base compound and application thereof

The invention relates to a double substituted aromatic compounds and their application, the double substituted aromatic compounds structure as shown in formula I, II or III, through the experiment it was found that the double substituted aromatic compounds can be used together with azole antifungal drugs, can improve the sensitivity of azole resistant bacteria. The reversal of drug resistance, thus provides a new way for clinical treatment of the drug resistance of fungi.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化合物
，具体地说，涉及一种双取代芳基类化合物及其在制备抗真菌和协同抗真菌药物中的应用。
技术介绍
真菌病，即由真菌引起的疾病。作为一类广泛存在于自然界中的真核生物，真菌可感染人体的不同部位。从临床的致病情况上看，真菌病可分为浅部真菌病和深部真菌病两大类。抗生素滥用等诸多的问题导致细菌和真菌间正常的菌丛共生关系遭到一定的破坏；其次，器官移植手术也越来越多的在临床开展，术后免疫抑制剂的使用影响了机体正常的免疫功能，使人体对真菌的抵抗力降低。以上问题令深部脏器的真菌感染发病率越来越高，也越发严重。白色念珠菌是真菌感染的主要病因。但是近年来随着抗真菌药物的大量使用，真菌对药物的耐药性逐渐增加。对氟康唑有耐药作用的菌株通常会对其他唑类药物产生交叉耐药作用，使得对于治疗白色念珠菌感染方面的临床药物选择十分困难。因此，寻找抗真菌药物耐药逆转剂，与现有药物产生协同的抗真菌作用以提高真菌对药物的敏感性，是一种提高目前现有药物的治疗效果的重要方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术中的不足，提供一种具有协同作用抗耐药真菌的双取代芳基类化合物。本专利技术的再一的目的是，提供所述的双取代芳基类化合物的水合物或其药理学上允许的盐。本专利技术的另一的目的是，提供一种药物组合物。本专利技术的第四个目的是，提供所述的双取代芳基类化合物，或所述的水合物或其药理学上允许的盐的用途。为实现上述第一个目的，本专利技术采取的技术方案是：一种具有协同作用抗耐药真菌的双取代芳基类化合物，所述的双取代芳基类化合物的结构如式I、II或III所示：式I中各基团的取代情况选自下列中的一种：(1)n＝0，m＝0，X＝氧，Y不存在，Ar选自3,4-二羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基和2-噻吩基；(2)n＝1，m＝0，Z不存在，X＝氧，Y不存在，Ar选自3,4-二羟基苯基、3-羟基苯基和4-羟基苯基；(3)n＝1，m＝0，Z＝CH2，X＝氧，Y不存在，Ar选自3,4-二羟基苯基、3-羟基苯基和4-羟基苯基；(4)n＝1，m＝0，Z＝NH，X＝氧，Y不存在，Ar选自3,4-亚甲二氧基苯基、对二甲氨基苯基、3,4-二甲氧基苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对碘苯基和对三氟甲基苯基；(5)n＝1，m＝0，Z＝N-甲基，X＝氧，Y不存在，Ar选自3,4-亚甲二氧基苯基、对二甲氨基苯基、2-噻吩基、对甲氧基苯基、2-呋喃基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对碘苯基和对三氟甲基苯基；(6)n＝1，m＝0，Z＝N-乙基、N-丙基或N-丁基，X＝氧，Y不存在，Ar选自对二甲氨基苯基、对二乙氨基苯基和对二丙氨基苯基；(7)n＝1，m＝0，Z＝N-乙酰基、N-丙酰基或N-丁酰基，X＝氧，Y不存在，Ar选自2-噻吩基、2-呋喃基和对三氟甲基苯基；(8)n＝1，m＝0，Z不存在，X＝N-OH，Y不存在，Ar选自2-呋喃基；(9)n＝0，m＝1，X＝氮，Y＝氧，Ar选自3,4-二羟基苯基、3-羟基苯基和4-羟基苯基；(10)n＝0，m＝1，X＝N，Y＝NH，Ar选自3,4-二羟基苯基、3-羟基苯基和4-羟基苯基；(12)n＝0，m＝1，X＝N，Y＝N-苯基，Ar选自3,4-二羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基和3,4-二甲氧基苯基；(13)n＝0，m＝1，X＝N，Y＝N-苯基、N-甲基，Ar选自3,4-二羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基和3,4-二甲氧基苯基；式II中各基团的取代情况如下：(14)Z＝氧，W＝氧，Ar选自3-甲氧基-4-羟基苯基、3,4-二羟基苯基、3-羟基苯基和4-羟基苯基；式III中各基团的取代情况如下：(15)Z＝氧，W＝氧，Ar选自3-甲氧基-4-羟基苯基、3,4-二羟基苯基、3-羟基苯基和4-羟基苯基。作为本专利技术的一个优选例，所述的双取代芳基类化合物的结构如式I所示，其中，n＝0，m＝1，X＝N，Y＝N-苯基、N-甲基，Ar选自3,4-二羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基和3,4-二甲氧基苯基。更优选地，所述的双取代芳基类化合物选自：(1)(1E,4E)-1,5-双(噻吩-2-基)戊-1,4-二烯-3-酮，(2)(1E,4E)-1,5-双(3,4-二羟基苯基)戊-1,4-二烯-3-酮，(3)2,5-双((E)-3,4-二羟苄叉)环戊烷-1-酮，(4)2,5-双((E)-3,4-二羟苄叉)环己烷-1-酮，(5)(3E,5E)-3,5-双(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基亚甲基)-哌啶-4-酮，(6)3,5-双((E)-4-(二甲氨基)苄叉)哌啶-4-酮，(7)3,5-双((E)-3,4-二甲氧苄叉)-哌啶-4-酮，(8)3,5-双((E)-4-氟苄叉)哌啶-4-酮，(9)3,5-双((E)-4-三氟甲基)苄叉)哌啶-4-酮，(10)(3E,5E)-3,5-双(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基亚甲基)-1-甲基哌啶-4-酮，(11)3,5-双((E)-4-(二甲氨基)苯叉)-1-甲基哌啶-4-酮，(12)(3E,5E)-1-甲基-3,5-双(噻吩-2-基亚甲基)-哌啶-4-酮，(13)3,5-双((E)-4-甲氧基苄叉)-1-甲基哌啶-4-酮，(14)(3E,5E)-3,5-双(呋喃-2-基亚甲基)-1-甲基哌啶-4-酮，(15)3,5-双((E)-4-氟苄叉)-1-甲基哌啶-4-酮，(16)1-甲基-3,5-双((E)-4-(三氟甲基)苄叉基)哌啶-4-酮，(17)3,5-双((E)-4-(二甲氨基)苄叉基)-1-乙基哌啶-4-酮，(18)3,5-双((E)-4-(二甲氨基)苄叉)-哌啶-4-酮醋酸盐，(19)1-乙酰基-3,5-双((E)-4-(三氟甲基)苄叉)哌啶-4-酮，(20)(3E,5E)-1-乙酰基-3,5-双(呋喃-2-基亚甲基)哌啶-4-酮，(21)(3E,5E)-1-丙酰-3,5-双(噻吩-2-基亚甲基)哌啶-4-酮，(22)(3E,5E)-3,5-双(呋喃-2-基亚甲基)-1-丙酰基哌啶-4-酮，(23)(2E,5E)-2,5-双(呋喃-2-基亚甲基)环戊烷-1-酮肟，(24)3,5-双((E)-3,4-二羟基苯乙烯基)异噁唑，(25)3,5-双((E)-3,4-二羟基苯乙烯基)-1H-吡唑，(26)3,5-双((E)-3,4-二羟基苯乙烯基)-1-苯基-1H-吡唑，(27)1,7-双(3,4-二羟苯基)庚烷-3,5-二酮，(28)(1E,6E)-1,7-双(3,4-二甲氧基苯基)-4-甲基庚-1,6-二烯-3,5-二酮，(29)(1E,6E)-1,7-双(3,4-二羟甲基苯基)庚烷-1,6-二烯-3,5-二酮，(30)碘化3,5-双((E)-3,4-二甲氧基苯乙烯基)-1-甲基-1-苯基-1H吡唑。为实现上述第二个目的，本专利技术采取的技术方案是：所述的双取代芳基类化合物的水合物或其药理学上允许的盐，所述的药理学上允许的盐为无机酸盐或有机酸盐。所述的无机酸为盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸、氢碘酸或硝酸；所述的有机酸为乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸或草酸。为实现上述第三个目的，本专利技术采取的技术方案是：一种药物组合物，它含有所述的双取代芳基类化合物，或本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有协同作用抗耐药真菌的双取代芳基类化合物，其特征在于，所述的双取代芳基类化合物的结构如式I、II或III所示：式I中各基团的取代情况选自下列中的一种：(1)n＝0，m＝0，X＝氧，Y不存在，Ar选自3,4‑二羟基苯基、3‑羟基苯基、4‑羟基苯基和2‑噻吩基；(2)n＝1，m＝0，Z不存在，X＝氧，Y不存在，Ar选自3,4‑二羟基苯基、3‑羟基苯基和4‑羟基苯基；(3)n＝1，m＝0，Z＝CH2，X＝氧，Y不存在，Ar选自3,4‑二羟基苯基、3‑羟基苯基和4‑羟基苯基；(4)n＝1，m＝0，Z＝NH，X＝氧，Y不存在，Ar选自3,4‑亚甲二氧基苯基、对二甲氨基苯基、3,4‑二甲氧基苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对碘苯基和对三氟甲基苯基；(5)n＝1，m＝0，Z＝N‑甲基，X＝氧，Y不存在，Ar选自3,4‑亚甲二氧基苯基、对二甲氨基苯基、2‑噻吩基、对甲氧基苯基、2‑呋喃基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对碘苯基和对三氟甲基苯基；(6)n＝1，m＝0，Z＝N‑乙基、N‑丙基或N‑丁基，X＝氧，Y不存在，Ar选自对二甲氨基苯基、对二乙氨基苯基和对二丙氨基苯基；(7)n＝1，m＝0，Z＝N‑乙酰基、N‑丙酰基或N‑丁酰基，X＝氧，Y不存在，Ar选自2‑噻吩基、2‑呋喃基和对三氟甲基苯基；(8)n＝1，m＝0，Z不存在，X＝N‑OH，Y不存在，Ar选自2‑呋喃基；(9)n＝0，m＝1，X＝氮，Y＝氧，Ar选自3,4‑二羟基苯基、3‑羟基苯基和4‑羟基苯基；(10)n＝0，m＝1，X＝N，Y＝NH，Ar选自3,4‑二羟基苯基、3‑羟基苯基和4‑羟基苯基；(12)n＝0，m＝1，X＝N，Y＝N‑苯基，Ar选自3,4‑二羟基苯基、3‑羟基苯基、4‑羟基苯基和3,4‑二甲氧基苯基；(13)n＝0，m＝1，X＝N，Y＝N‑苯基、N‑甲基，Ar选自3,4‑二羟基苯基、3‑羟基苯基、4‑羟基苯基和3,4‑二甲氧基苯基；式II中各基团的取代情况如下：(14)Z＝氧，W＝氧，Ar选自3‑甲氧基‑4‑羟基苯基、3,4‑二羟基苯基、3‑羟基苯基和4‑羟基苯基；式III中各基团的取代情况如下：(15)Z＝氧，W＝氧，Ar选自3‑甲氧基‑4‑羟基苯基、3,4‑二羟基苯基、3‑羟基苯基和4‑羟基苯基。...

【技术特征摘要】
1.一种具有协同作用抗耐药真菌的双取代芳基类化合物，其特征在于，所述的双取代芳基类化合物的结构如式I、II或III所示：式I中各基团的取代情况选自下列中的一种：(1)n＝0，m＝0，X＝氧，Y不存在，Ar选自3,4-二羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基和2-噻吩基；(2)n＝1，m＝0，Z不存在，X＝氧，Y不存在，Ar选自3,4-二羟基苯基、3-羟基苯基和4-羟基苯基；(3)n＝1，m＝0，Z＝CH2，X＝氧，Y不存在，Ar选自3,4-二羟基苯基、3-羟基苯基和4-羟基苯基；(4)n＝1，m＝0，Z＝NH，X＝氧，Y不存在，Ar选自3,4-亚甲二氧基苯基、对二甲氨基苯基、3,4-二甲氧基苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对碘苯基和对三氟甲基苯基；(5)n＝1，m＝0，Z＝N-甲基，X＝氧，Y不存在，Ar选自3,4-亚甲二氧基苯基、对二甲氨基苯基、2-噻吩基、对甲氧基苯基、2-呋喃基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对碘苯基和对三氟甲基苯基；(6)n＝1，m＝0，Z＝N-乙基、N-丙基或N-丁基，X＝氧，Y不存在，Ar选自对二甲氨基苯基、对二乙氨基苯基和对二丙氨基苯基；(7)n＝1，m＝0，Z＝N-乙酰基、N-丙酰基或N-丁酰基，X＝氧，Y不存在，Ar选自2-噻吩基、2-呋喃基和对三氟甲基苯基；(8)n＝1，m＝0，Z不存在，X＝N-OH，Y不存在，Ar选自2-呋喃基；(9)n＝0，m＝1，X＝氮，Y＝氧，Ar选自3,4-二羟基苯基、3-羟基苯基和4-羟基苯基；(10)n＝0，m＝1，X＝N，Y＝NH，Ar选自3,4-二羟基苯基、3-羟基苯基和4-羟基苯基；(12)n＝0，m＝1，X＝N，Y＝N-苯基，Ar选自3,4-二羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基和3,4-二甲氧基苯基；(13)n＝0，m＝1，X＝N，Y＝N-苯基、N-甲基，Ar选自3,4-二羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基和3,4-二甲氧基苯基；式II中各基团的取代情况如下：(14)Z＝氧，W＝氧，Ar选自3-甲氧基-4-羟基苯基、3,4-二羟基苯基、3-羟基苯基和4-羟基苯基；式III中各基团的取代情况如下：(15)Z＝氧，W＝氧，Ar选自3-甲氧基-4-羟基苯基、3,4-二羟基苯基、3-羟基苯基和4-羟基苯基。2.根据权利要求1所述的双取代芳基类化合物，其特征在于，所述的双取代芳基类化合物选自：(1)(1E,4E)-1,5-双(噻吩-2-基)戊-1,4-二烯-3-酮，(2)(1E,4E)-1,5-双(3,4-二羟基苯基)戊-1,4-二烯-3-酮，(3)2,5-双((E)-3,4-二羟苄叉)环戊烷-1-酮，(4)2,5-双((E)-3,4-二羟苄叉)环己烷-1-酮，(5)(3E,5E)-3,5-双(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基亚甲基)-哌啶-4-酮，(6)3,5-双((E)-4-(二甲氨基)苄叉)哌啶-4-酮，(7)3,5-双((E)-3,4-二甲氧苄叉)-哌啶-4-酮，(8)3,5-双((E)-4-氟苄叉)哌啶-4-酮，(9)3,5-双((E...

【专利技术属性】
技术研发人员：金永生，董怀怀，王元花，彭雪米，姚淞允，赵菲，张大志，姜远英，
申请(专利权)人：中国人民解放军第二军医大学，
类型：发明
国别省市：上海;31