化合物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种化合物的制备方法，所述化合物具有如式I所示的结构，其通过化合物II与化合物III在酸/唑类配合物的作用下制备得到中间产物IV的溶液；中间产物IV溶液中加入化合物V，在酸/唑类配合物的作用下制备得到中间产物VI溶液；向中间产物VI的溶液中缓慢加入过氧化丁酮溶液，制得中间产物VII溶液；向中间产物VII的溶液中缓慢加入乙酸肼溶液，制得化合物VIII；化合物VIII在酸/唑类配合物作用下与化合物III反应制得化合物I。

Process for the preparation of compounds

The invention discloses a preparation method of a compound, the compound is shown as the I structure, the compound II and compound III in acid / triazole complexes under the action of the prepared solution of the intermediate product of IV; adding compound V intermediate IV solution, in acid / triazole the complexes were prepared under the action of the intermediate product of VI solution; to the solution of the intermediate product VI slowly adding methyl ethyl ketone peroxide solution, prepared intermediate VII solution; to the solution of the intermediate product VII slowly adding acetic acid hydrazine solution, prepared VIII compounds; compound VIII in acid / triazole complexes under the action of compound III was prepared by the reaction of compound I.

【技术实现步骤摘要】
化合物的制备方法
本专利技术涉及化合物的制备方法，具体涉及一种化合物的制备方法，尤其是二茂铁类化合物的制备方法。
技术介绍
WO2009061941公开了结构式I化合物，该化合物可标记在DNA片段上，作为DNA电化学探针，与传统的方法(如使用放射性同位素、荧光分子、化学发光试剂等标记制备的DNA探针)相比，电化学法具有仪器操作简单、廉价，测定准确、快速，方法灵敏度高等特点。WO2009061941还描述从原料化合物二茂铁衍生物开始制备通式N330的方法，通式I包含化合物N330：在这种情况下，二茂铁通过3-氯丙酰氯和三氯化铝的作用，发生傅-克酰基化反应后，通过硼化氢还原制备得到取代的二茂铁；在通过酯化反应后碱化制得N205；N205在N,N-二异丙基乙胺的作用下，与2-氰乙基N,N-二异丙基氯代亚磷酰胺反应后，在咪唑三氟甲基磺酸盐的作用下，加入QW50，反应完全后，加入2-过氧化丁酮反应，之后再加乙酸肼还原得到化合物N329；N329与2-氰乙基N,N-二异丙基氯代亚磷酰胺反应制备得化合物N330。QW50的结构式为：N330的制备路线：然而，WO2009061941公开的这种方法在反应控制中存在许多缺点，如使用的关键物料2-氰乙基N,N-二异丙基氯代亚磷酰胺价格非常昂贵、存放过程中容易与空气中的水反应而变坏；N205和N329与2-氰乙基N,N-二异丙基氯代亚磷酰胺反应收率均很低；此路线生产N330时，生成的副产物多；这些因素导致N330的生产成本很高，质量难以控制。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供一种新的能有效制备结构式I化合物的合成方法，其反应关键物料──双(二异丙基氨基)(2-氰基乙氧基)膦价便宜，方便使用和保存，总产率高，制备方法简单、易于操作。为解决上述技术问题，本专利技术提供如下技术方案：一方面，本专利技术提供一种式I所示化合物的制备方法，其具体制备过程如下：其中，R1和R2各自独立地为氢或氯、溴或碘；步骤1)：化合物II与化合物III在酸/唑类配合物的作用下制备得到中间产物IV的溶液；步骤2)：向步骤1)制备的溶液中加入化合物V，在酸/唑类配合物的作用下制备得到中间产物VI溶液；步骤3)：向步骤2)的溶液中缓慢加入过氧化丁酮溶液，制得中间产物VII溶液；步骤4)：向步骤3)的溶液中缓慢加入乙酸肼溶液，制得化合物VIII；步骤5)：化合物VIII在酸/唑类配合物作用下与化合物III反应制得化合物I。进一步地，所述酸/唑类配合物中，酸包括甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、高氯酸、三氟乙酸、四氟硼酸或六氟磷酸；所述唑类包括咪唑、N-甲基咪唑、N-苯基咪唑、N-(p-乙酰苯基)-咪唑、2-甲基咪唑、2-苯基咪唑、4-甲基咪唑、4-苯基咪唑、苯并咪唑、N-甲基苯并咪唑、2-甲基苯并咪唑、2-苯基苯并咪唑、4,5-二氰基咪唑或四氮唑。进一步地，所述酸/唑类配合物包括咪唑三氟甲磺酸盐、N-甲基咪唑三氟甲磺酸盐、N-苯基咪唑三氟甲磺酸盐、4,5-二氰基咪唑或四氮唑。进一步地，所述步骤1)中，化合物II的制备过程如下：步骤11)：化合物II-1与苯甲醛反应制得化合物II-2；步骤12)：化合物II-2与乙酰丙酸反应制得化合物II-3；步骤13)：化合物II-3通过脱保护反应制得化合物II-4；步骤14)：化合物II-4与DMTCl反应制得化合物II。进一步地，所述步骤1)中化合物II和化合物III溶于溶剂DCM中在0～5℃温度下，加入溶于乙腈的咪唑三氟甲基磺酸盐，搅拌反应0.5～1h后得中间产物IV溶液；其中化合物II与化合物III的摩尔比为1:0.8～1.5；化合物II与咪唑三氟甲磺酸盐的摩尔比为1:0.6～3.0。更进一步地，所述温度为0℃；所述搅拌反应0.5h。进一步地，所述步骤2)中，将步骤1)所得中间产物IV溶液升至室温，加入化合物V搅拌均匀后，再加入N-甲基咪唑三氟甲基磺酸盐的乙腈溶液，在室温反应1～4h后制备得到中间产物VI溶液；所述步骤3)中，步骤2)所制备的中间产物VI溶液的温度降至0～5℃，缓慢滴加过氧化丁酮的DCM溶液，制得中间产物VII溶液，所述步骤4)中，步骤3)所制备的中间产物VII溶液中缓慢加入乙酸肼的甲醇溶液后，缓慢升至室温反应8～12h，经过后处理制备得到化合物VIII；其中化合物II与化合物V的摩尔比为1:0.9～1.8；化合物II与N-甲基咪唑三氟甲磺酸盐的摩尔比为1:0.6～3.0；化合物II与过氧化丁酮的摩尔比为1:0.7～2；化合物II与乙酸肼的摩尔比为1:1～5。更进一步地，所述步骤2)反应时间为2h；所述步骤3)的反应温度为0℃；所述步骤4)的反应时间为10h。更进一步地，在步骤4)中，所述后处理步骤如下：将反应液水洗后，用有机溶剂萃取，将有机相干燥后浓缩，浓缩后残留物经柱层析分离得到化合物VIII。进一步地，所述步骤5)中，化合物VIII、DCM、乙腈、N-苯基咪唑三氟甲基磺酸盐依次加入反应容器中，溶解后加入化合物III在室温反应0.5～1h，经后处理制得化合物I；其中化合物VIII与化合物III的摩尔比为1:0.8～1.5。进一步地，所述步骤5)中，化合物VIII、DCM、乙腈、N-甲基咪唑三氟甲磺酸盐依次加入反应容器中，溶解后加入化合物III在室温反应0.5～1h，经后处理制得化合物I；其中化合物VIII与化合物III的摩尔比为1:0.8～1.5；化合物VIII与N-甲基咪唑三氟甲磺酸盐的摩尔比为1:0.6～3.0。进一步地，所述步骤5)中，化合物VIII、DCM、乙腈、咪唑三氟甲磺酸盐依次加入反应容器中，溶解后加入化合物III在室温反应0.5～1h，经后处理制得化合物I；其中化合物VIII与化合物III的摩尔比为1:0.8～1.5；化合物VIII与咪唑三氟甲磺酸盐的摩尔比为1:0.6～3.0。进一步地，所述步骤5)中，化合物VIII、DCM、乙腈、4,5-二氰基咪唑依次加入反应容器中，溶解后加入化合物III在室温反应0.5～1h，经后处理制得化合物I；其中化合物VIII与化合物III的摩尔比为1:0.8～1.5；化合物VIII与4,5-二氰基咪唑的摩尔比为1:0.6～3.0。更进一步地，所述步骤5)的反应时间为0.5h。更进一步地，所述步骤5)中，所述后处理是指向反应液中加入DCM稀释后，用水洗，水相用DCM反萃取后，两步的有机相合并，有机相干燥浓缩后柱层析分离制得化合物I。进一步地，所述步骤11)中，化合物II-1、TsOH溶于THF后，缓慢滴加苯甲醛，在室温反应8～12h后，制得化合物II-2；其中化合物II-1与苯甲醛的摩尔比为1:0.9～1.5。进一步地，所述步骤12)中，化合物II-2、DCC、DMAP溶于DCM中，降至0～5℃，缓慢滴加乙酰丙酸，继续反应1～2h，制得化合物II-3；其中化合物II-2与乙酰丙酸的摩尔比为1:1.0～1.5；化合物II-2与DCC的摩尔比为1:1.0～2.0。进一步地，所述步骤12)中反应温度为0℃，反应时间为2h。进一步地，所述步骤13)中，化合物II-3在盐酸和甲醇中室温反应1.5～3h脱保护，制得化合物II-4。进一步地，所述步骤13)中反应时间为2h。进一步地，所述步骤14)中，化合物I本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I所示化合物的制备方法，其具体制备过程如下：

【技术特征摘要】
1.一种式I所示化合物的制备方法，其具体制备过程如下：其中，R1和R2各自独立地为氢、氯、溴或碘；步骤1)：化合物II与化合物III在酸/唑类配合物的作用下制备得到中间产物IV的溶液；步骤2)：向步骤1)制备的溶液中加入化合物V，在酸/唑类配合物的作用下制备得到中间产物VI溶液；步骤3)：向步骤2)的溶液中缓慢加入过氧化丁酮溶液，制得中间产物VII溶液；步骤4)：向步骤3)的溶液中缓慢加入乙酸肼溶液，制得化合物VIII；步骤5)：化合物VIII在酸/唑类配合物作用下与化合物III反应制得化合物I。2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述酸/唑类配合物中，所述酸包括甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、高氯酸、三氟乙酸、四氟硼酸或六氟磷酸；所述唑类包括咪唑、N-甲基咪唑、N-苯基咪唑、N-(p-乙酰苯基)-咪唑、2-甲基咪唑、2-苯基咪唑、4-甲基咪唑、4-苯基咪唑、苯并咪唑、N-甲基苯并咪唑、2-甲基苯并咪唑、2-苯基苯并咪唑、4,5-二氰基咪唑或四氮唑。3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述酸/唑类配合物包括咪唑三氟甲磺酸盐、N-甲基咪唑三氟甲磺酸盐、N-苯基咪唑三氟甲磺酸盐、4,5-二氰基咪唑或四氮唑。4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤1)中化合物II和化合物III溶于溶剂DCM中在0～5℃温度下，加入溶于乙腈的咪唑三氟甲磺酸盐，搅拌反应0.5～1h后得中间产物IV溶液；其中化合物II与化合物III的摩尔比为1:0.8～1.5；化合物II与咪唑三氟甲磺酸盐的摩尔比为1:0.6～3.0。5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤2)中，将步骤1)所得中间产物IV溶液升至室温，加入化合物V搅拌均匀后，再加入N-甲基咪唑三氟甲磺酸盐的乙腈溶液，在室温反应1～4h后制备得到中间产物VI溶液；所述步骤3)中，步骤2)所制备的中间产物VI溶液的温度降至0～5℃，缓慢滴加过氧化丁酮的DCM溶液，制得中间产物VII溶液；所述步骤4)中，步骤3)所制备的中间产物VII溶液中缓慢加入乙酸肼的甲醇溶液后，缓慢升至室温反应8～12h，经过后处理制备得到化合物VIII；其中，化合物II与化合物V的摩尔比为1:0.9～1.8；化合物II与N-甲基咪唑三氟甲磺酸盐的摩尔比为1:0.6～...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶兆宝，罗善梅，翁善晖，谢垠榕，李科，
申请(专利权)人：厦门云凡医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：福建,35