隐丹参酮类化合物、制备方法和用途技术

本发明专利技术隐丹参酮类化合物、制备方法和用途，涉及药物化学技术领域。本发明专利技术公开了该类化合物的化学结构和医学用途。涉及具有以下结构通式的化合物Ⅲ，

【技术实现步骤摘要】
隐丹参酮类化合物、制备方法和用途
本专利技术涉及药物化学
，涉及一些新型抗雄激素受体化合物，含所述化合物的药物剂型及其使用方法，特别是隐丹参酮类化合物及其用途。
技术介绍
雄激素受体(Androgenreceptor，AR)属于核受体超家族中的类固醇受体，是一类在生物体内广泛分布的，配基激活的核转录因子超家族成员。雄激素和雄性激素受体在前列腺的生长发育、功能维持以及前列腺癌的发生发展及恶化转移过程中均发挥着极为重要的作用。在老年男性中许多疾病与雄激素及雄激素受体相关。男性随着年龄增大，体内雄激素水平会下降，伴随着体内肌肉减少，性功能下降及出现“男性更年期”等现象。相反，体内雄激素水平过高同样会带来其他一些疾病，如前列腺增生和前列腺癌就是雄激素依赖性疾病，还有其他一些疾病和雄激素水平有关，身体皮肤毛中含有雄激素受体，有些人这些受体对雄激素较为敏感，造成脱发，青年人皮肤中雄激素受体较为敏感，造成粉不刺的生长等。前列腺癌(ProstateCancer,PCa)是一种常见的男性恶性肿瘤，近几年来已快速上升为一种全球性肿瘤疾病，在许多欧美国家，前列腺癌发病率占男性恶性肿瘤第一位，死亡率占第二位。2016年在美国约有220，800例男性罹患前列腺癌，其中约20，710例患者死亡。在所有男性肿瘤中分别排第一位和第二位。近年来随着前列腺癌早期诊断水平的提高，前列腺癌在我国发病率逐年上升，其将成为影响我国男性健康的常见恶性肿瘤。前列腺癌早期是雄激素依赖性，雄激素去势治疗(ADT)是治疗前列腺癌的首选治疗方法，其中包括手术去势法和化学去势法。但几乎所有患者在经历12～18个月后出现耐药现象，肿瘤转移，发展为难以医治且极易导致患者死亡的去雄激素抵抗型前列腺癌(CRPC)。去势抵抗型前列腺癌的发生发展牵涉到一系列复杂信号分子的相互作用，其中雄激素受体的基因突变及过度表达为去势抵抗型前列腺癌主要发展机制。一些抗雄性激素受体药物，如氟他胺(flutamide,HF)和比卡鲁胺(bicalutamide)已广泛用于临床治疗前列腺癌。但该药有很多副作用。氟他胺和比卡鲁胺为非甾体类抗雄性激素受体药物，虽然已广泛用于治疗前列腺癌，一些抗雄性激素受体药物可以作为雄激素受体激动剂可能会导致“抗雄激素撤除综合征”。对“氟他胺撤除综合征”目前一般认为雄激素受体基因发生突变，氟他胺的代谢产物激活雄激素受体的目标基因，如前列腺特异抗原(PSA)，导致PSA上升，停止后PSA下降。事实上，另一个雄激素受体辅助激活子ARA70的过表达能使AR被雄性激素受体拮抗剂激活,从而造成以雄性激素受体拮抗剂法治疗的前列腺癌的复发,甚至发展为非雄激素依赖性前列腺癌。恩杂鲁胺(enzalutamide，)为第二代非甾体类雄性激素受体抑制剂，可以阻断肿瘤细胞雄性激素受体信号通路传导，是美国药物开发商Medivation公司开发的新一代口服抗雄激素药物，主要用于治疗晚期前列腺癌(CRPC)患者，2012年获得美国FDA批准上市。目前报道恩杂鲁胺同样有抗药性，不能长期使用。开发更有效的抗雄激素新药，用于治疗晚期前列腺癌具有重要价值。从天然产物中筛选先导化合物，再进行结构修改和改造，是新药开发的有效途经。丹参为唇科植物丹参(SalviamiltiorrhizaBunge)的根及根茎，始载于《神农本草经》，，在临床上具有具有活血祛瘀、通经止痛、清心除烦、养心安神等功效，目前主要用于治疗心血管、高血压、脑缺血等疾病，其主要化学活性成分为邻醌结构丹参酮类化合物。我们已发现丹参酮类化合物具有良好的抗雄性激素受体活性，(徐德锋，张传祥，纪叶俊，丹参酮类化合物及其应用，中国专利：CN102127037A)，本专利技术是在此基础上以隐丹参酮为母体结构进行化合物修饰合成一系列隐丹参酮类化合物，可作为抗雄性激素受体药物用于治疗前列腺癌、前列腺增生、粉刺、脱发、青春痘、多毛症等与雄激素有关的疾病。本专利技术还涉及隐丹参酮类化合物作为药物应用，将隐丹参酮类化合物作为雄性激素受体拮抗剂的有效成分，单独应用或者合用或与可接受的赋形剂等结合，按照常规的方法制成口服剂或非口服型用于治疗与雄性激素相关疾病。本专利技术指用于治疗人类和动物疾病或生理紊乱，特别是用于治疗人类疾病或生理紊乱类的药物或药物组成，这些药物或药物组成含用下述化合物通式的化合物或组成的盐，或适当的药学上可接受的载体或稀释液，这些人类疾病或生理紊乱包括前列腺癌和其他与雄激素受体相关的人类疾病和不适合症状，如前列腺增生、粉刺、脱发、多毛症、男性不育，男性性功能不良、前列腺癌、肝癌、睾丸、乳腺癌等，这些药物或药物组成还可有其他用途，如男性避孕等与雄激素有关的疾病。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术中的不足，寻找一类活性高的一类抗雄性激素受体化合物，提供一种丹参酮类化合物，可作为抗雄性激素受体药物用于治疗与雄激素相关的疾病，可用于治疗前列腺癌、如前列腺增生、粉刺、脱发、多毛症、肌肉衰竭，性腺功能衰弱、胆固醇过高、男性不育，男性性功能不良、贫血、肥胖等疾病。本专利技术主要目的是提供该类化合物的化学结构和医学用途。隐丹参酮类化合物,涉及具有以下结构通式的化合物Ⅲ，R为含有F，Cl，Br，CH3，OCH3，NO2，OH等取代基的苯基。隐丹参酮类化合物的用途，用于制备抗雄性激素受体药物，用于治疗与雄激素相关的疾病，可用于治疗前列腺癌、如前列腺增生、粉刺、脱发、多毛症、肌肉衰竭，性腺功能衰弱、胆固醇过高、男性不育，男性性功能不良、贫血、肥胖等疾病。本专利技术所涉及的化合物按以下路线合成方法R为含有F，Cl，Br，CH3，OCH3，NO2，OH等取代基的苯。本专利技术的制备方法具体如下步骤：隐丹参酮、取代苯基醛、乙酸和乙酸铵混合后加热搅拌至110度，反应完毕后冷却，加入去离子水稀释，调节PH＝7，过滤、洗涤和干燥，用硅胶柱分离得新隐丹参酮类化合物。本专利技术隐丹参酮类化合物的制备方法，按照下述步骤进行：在反应瓶中加入隐丹参酮(1)、取代苯甲醛、冰乙酸、乙酸铵，在80-120醛反应2-10小时，反应完毕后，混合液冷却至室温后，加入蒸馏水,浓氨水调节PH＝7左右,过滤,水洗、干燥，用硅胶柱层析得化合物II，其中反应物隐丹参酮(1)、取代苯甲醛、冰乙酸、乙酸铵等摩尔比为1：1-2：5-25：3-5，反应温度80-120醛，反应2-12小时。其中所述的取代苯甲醛的结构式为其中R为含有F，Cl，Br，CH3，OCH3，NO2，OH等取代基的苯甲醛。本专利技术的优点：AR有多种亚型,完全型(fAR)和剪接变异型雄激素受体(ARVs)，其中剪接变异型雄激素受体(ARVs)是晚期前列腺癌特有的，我们专利技术的隐丹参酮类化合物对完全型(fAR)和剪接变异型雄激素受体(ARVs)均有效抑制，可用于晚期前列腺癌的治疗。与现有临床药物比卡鲁胺相比，只能抑制完全型(fAR)，不能抑制剪接变异型雄激素受体(ARVs)，导致比卡鲁胺对晚期前列腺癌无效，本专利技术克服上现有抗雄激素药物的不足，可用于治疗晚期前列腺癌。附图说明图1为化合物对LNCaP细胞的相对抑制生长能力，图2为化合物对CWR22RV1细胞的相对抑制生长能力。具体实施方式本专利技术涉及丹参酮类化合物的药物，包含的化合物其结构式如下：实例一2-(2本文档来自技高网...

【技术保护点】
隐丹参酮类化合物,具有以下结构通式的化合物Ⅲ，

【技术特征摘要】
1.隐丹参酮类化合物,具有以下结构通式的化合物Ⅲ，R为含有F，Cl，Br，CH3，OCH3，NO2，OH取代基的苯基。2.隐丹参酮类化合物的制备方法，其特征在于按照下述步骤进行：在反应瓶中加入隐丹参酮(1)、取代苯甲醛、冰乙酸、乙酸铵，在80-120℃反应2-10小时，反应完毕后，混合液冷却至室温后，加入蒸馏水,浓氨水调节PH＝7左右,过滤,水洗、干燥，用硅胶柱层析得...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐德锋，
申请(专利权)人：常州大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32