前药化合物及其用途制造技术

本文提供了环状含磷前药化合物、它们的制备和它们的用途，诸如通过调节肝中的分子靶标来治疗疾病。

Prodrugs, compounds, and uses thereof

The present invention provides cyclic phosphorus prodrugs, their preparation and their use, such as the treatment of diseases by modulating molecular targets in the liver.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】前药化合物及其用途相关申请的交叉引用本申请要求2014年7月2日提交的美国临时申请第62/020,044号和2015年4月24日提交的美国临时申请第62/152,341号的优先权，它们二者以其整体援引加入本文。
本专利技术公开了医学和化学领域中的组合物和方法。一些公开的实施方案涉及药用的含有双磷和三磷的前药化合物、药用组合物、以及它们的制备方法和它们的使用方法。一些实施方案包括酸/醇衍生物(诸如磷酸酯、膦酸酯、氨基膦酸酯(phosphonamidate)、氨基磷酸酯、羧酸酯、苯酚酯(phenolate)和烷氧基)的前药化合物、它们的制备和它们的用途。在某些实施方案中，这样的前药化合物可用于将酸/醇衍生物选择性地递送至肝。
技术介绍
提供以下背景描述来辅助理解本专利技术，但是不视作其为或描述本专利技术的现有技术。前药常用于改善用于优选给药途径的药剂的某些性质，包括物理化学性质、生物药物性质或药代动力学性质。通过组织选择性活化或灭活来设计某些前药(也称为软药)以实现治疗益处(参见J.Rautio等人.NatureReviewsDrugDiscovery7:255-270(2008))。某些环状磷酸酯、膦酸酯、氨基膦酸酯和氨基磷酸酯前药公开在美国专利第6,312,662号和第7,205,404号中，并被设计用于药剂的肝靶向。这些前药被主要在靶组织中表达的肝细胞色素P450酶CYP3A活化，并被设计成实现药剂向肝的选择性递送。由于前药在肝外是无活性的，因此肝靶向策略会减小生物活性剂在靶向组织以外的药理学或毒理学效应。所以，一旦用于治疗肝疾病或通过干预肝中的分子途径来治疗疾病，则所述肝靶向会显著地提高药剂的患者收益/风险比(例如参见M.D.Erion等人.JPharmExpTher312:554-60(2005))。专利技术概述本专利技术描述了新颖的含有双磷和三磷的酸/醇衍生物(诸如磷酸酯、膦酸酯、氨基膦酸酯、氨基磷酸酯、羧酸酯、苯酚酯和烷氧基化物)的前药化合物、它们的制备和它们的用途。一些实施方案与不会在活化过程中产生乙烯基酮反应性中间体的新颖前药化合物有关。一些实施方案涉及所述前药用于增强口服药物递送的用途。一些实施方案涉及所述前药用于增强效率以达到较高三磷酸酯水平的用途。另一个方面包括前药用于治疗疾病的用途，所述疾病受益于增强的药物向肝和类似的组织和细胞的分布，包括但不限于肝炎、癌症、肝纤维化、脂肪肝、疟疾、其它病毒和寄生虫感染、以及其中肝参与生化终产物(例如葡萄糖、胆固醇、甘油三酯、脂蛋白、载脂蛋白和性激素结合球蛋白(SHBG))的生产和/或体内稳态控制的代谢疾病、心血管疾病和/或激素疾病。这样的疾病的实例包括糖尿病、高脂血症、动脉粥样硬化、肥胖等。在另一方面，使用前药延长药物的药效动力学半衰期。在某些实施方案中，可以使用前药方法实现母体药物的持续递送。在另一方面，使用前药增加药物的治疗指数。在某些实施方案中，所述前药可用于将诊断成像剂递送至肝。一些另外的实施方案涉及制备前药的方法。本文提供的化合物、组合物和方法的一些实施方案包括式I的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐：其中：R1和R2独立地选自H、M、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的C2-C6烯基、任选地被取代的芳基和任选地被取代的杂芳基；M是生物药剂或生物药剂的组成部分或生物药剂的前药；X和X′独立地是O或NR3；Y选自键、O、S、NR4、Si(R4)2和任选地被取代的C1-C6烷基；R3选自H、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基；R4选自H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的芳基和任选地被取代的杂芳基。本文提供的化合物、组合物和方法的一些实施方案包括式II的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐：其中：R1选自H、M、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的C2-C6烯基、任选地被取代的芳基和任选地被取代的杂芳基；R5选自M、Cl、OH、NH2、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6烷氧基和任选地被取代的烷基氨基；M是生物药剂或生物药剂的组成部分或生物药剂的前药；X和X′独立地是O或NR3；Y′和Y”独立地选自O、S、任选地被取代的CH2、以及NR3；R3选自H、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基。本文提供的化合物、组合物和方法的一些实施方案包括式III的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐：其中：R1选自H、M、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的C2-C6烯基、任选地被取代的芳基和任选地被取代的杂芳基；R6选自Cl、OH、NH2、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6烷氧基、任选地被取代的烷基氨基和-OP(O)(R7)2；R7选自OH、任选地被取代的C1-C6烷基和任选地被取代的C1-C6烷氧基；M是生物药剂或生物药剂的组成部分或生物药剂的前药；X和X′独立地是O或NR3；Y′选自O、S、任选地被取代的CH2、以及NR3；R3选自H、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基。本文提供的化合物、组合物和方法的一些实施方案包括式IV的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐：其中：R1选自H、M、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的C2-C6烯基、任选地被取代的芳基和任选地被取代的杂芳基；R8和R9独立地选自M、Cl、OH、NH2、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6烷氧基和任选地被取代的烷基氨基；R10选自Cl、OH、NH2、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6烷氧基和任选地被取代的烷基氨基；M是生物药剂或生物药剂的组成部分或生物药剂的前药；X和X′独立地是O或NR3；R3选自H、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基；Y′和Y”独立地选自O、S、任选地被取代的CH2、以及NR3。在某些实施方案中，M是核苷抗病毒或抗癌剂。在某些实施方案中，M是脂质调节剂。在某些实施方案中，M是细胞核激素受体调节剂。本文提供的化合物、组合物和方法的一些实施方案包括药物组合物，其包含本文提供的任意化合物和药学上可接受的赋形剂。本文提供的化合物、组合物和方法的一些实施方案包括治疗个体的肝中的疾病或病症的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的本文提供的任意化合物。本文提供的化合物、组合物和方法的一些实施方案包括通过干预个体的肝中的分子途径/靶标(例如受体或酶等)来治疗疾病或病症的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的本文提供的任意化合物。一些实施方案也包括向有此需要的个体给药有效量的其它治疗剂。在某些实施方案中，所述个体是哺乳动物。在某些实施方案中，所述个体是人。本文提供的化合物、组合物和方法的一些实施方案包括本文提供的任意化合物用于治疗个体的肝中的疾病或其中生理性途径或病原性途径涉及的肝的疾病或病症的用途。一些实施方案也包括与其它治疗剂组合的本文提供的任意化合物的用途。本文提供的化合物、组合物和方法的一些实施方案包括本文提供的任意组合物，其用于制备药物，所述药物用于治疗肝中的疾病或病症或者其中本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.07.02 US 62/020,044;2015.04.24 US 62/152,3411.式I的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐：其中：R1和R2独立地选自H、M、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的C2-C6烯基、任选地被取代的芳基和任选地被取代的杂芳基；M是生物药剂或生物药剂的组成部分或生物药剂的前药；X和X′独立地是O或NR3；Y选自键、O、S、NR4、Si(R4)2和任选地被取代的C1-C6烷基；R3选自H、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基；R4选自H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的芳基和任选地被取代的杂芳基。2.式II的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐：其中：R1选自H、M、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的C2-C6烯基、任选地被取代的芳基和任选地被取代的杂芳基；R5选自M、Cl、OH、NH2、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6烷氧基和任选地被取代的烷基氨基；M是生物药剂或生物药剂的组成部分或生物药剂的前药；X和X′独立地是O或NR3；Y′和Y”独立地选自O、S、任选地被取代的CH2、以及NR3；R3选自H、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基。3.式III的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐：其中：R1选自H、M、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的C2-C6烯基、任选地被取代的芳基和任选地被取代的杂芳基；R6选自Cl、OH、NH2、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6烷氧基、任选地被取代的烷基氨基和-OP(O)(R7)2；R7选自OH、任选地被取代的C1-C6烷基和任选地被取代的C1-C6烷氧基；M是生物药剂或生物药剂的组成部分或生物药剂的前药；X和X′独立地是O或NR3；Y′选自O、S、任选地被取代的CH2、以及NR3；R3选自H、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基。4.式IV的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐：其中：R1选自H、M、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的C2-C6烯基、任选地被取代的芳基和任选地被取代的杂芳基；R8和R9独立地选自M、Cl、OH、NH2、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6烷氧基和任选地被取代的烷基氨基；R10选自Cl、OH、NH2、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6烷氧基和任选地被取代的烷基氨基；M是生物药剂或生物药剂的组成部分或生物药剂的前药；X和X′独立地是O或NR3；R3选自H、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基；Y′和Y”独立地选自O、S、任选地被取代的CH2、以及NR3。5.根据权利要求1-4中的任...

【专利技术属性】
技术研发人员：智林，
申请(专利权)人：配体药物公司，
类型：发明
国别省市：美国,US