本发明专利技术属于医药化工技术领域，具体来说公开了一种新的晶体形式Trifluridine化合物及其制备方法与药物组合物。本发明专利技术的Trifluridine新晶型稳定性好，溶解度优，制备方法重现性较好，操作简单方便，周期短，成本低，对环境和人员危害很小，适合工业化大生产，在药物制备中有着非常重要的应用价值。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药化工
，具体来说涉及一种新的Trifluridine晶型及其 制备方法与药物组合物。
技术介绍
Trifluridine灯rifluorothymidine，简称为FTD或TFT)又名H氣胸巧、曲 氣胸巧、5-H氣-2 '-脱氧胸巧巧-trifluoro-S' -deo巧thymidine)、5-H氣甲 基-2'-脱氧尿巧巧-t;riflu;romethy]_-2'-deoxyu;ridine)、a，a，a-H氣尿巧 (a,a,a-trifluoro-Uridine)，其分子式为。化&成0日，化学结构式如下： 人们对胸巧结构类似物Trifluridine已经关注了很多年，因其具有抗肿瘤和抗 病毒活性，在药物领域人们对其进行了大量的研究。Trifluridine是一种胸巧酸合成酶 灯巧抑制剂，它可干扰胸巧酸生成，并能W其H磯酸盐形式嵌合入DNA中，进而破坏DNA。 1964年化ide化erger等人最先合成了Trifluridine,人们发现它有抗肿瘤作用，并且与 5-氣-2'-脱氧尿巧（F加rd)治疗恶性腺瘤疗效相当。基于送些药理学研究，学者又在 乳腺癌和结肠癌患者中进行了临床研究，但发现在一些临床研究中药物动力学参数并不 理想。此外，研究发现Trifluridine还具有抗病毒作用，1980年FDA批准Trifluridine Viroptic用于治疗原发性角膜结膜炎和上皮型角膜炎。TAS-102是由日本大鹏药品工业株式会社（Taiho化armaceuticalCo.，Ltd.) 开发的一种新型口服核巧类抗肿瘤组合药物，由摩尔比例为1.0:0. 5的核巧类似物 Trifluridine(FTD)与作为胸巧磯酸化酶抑制剂的5-氯-6- (2-亚氨基化咯焼-1-基）-甲 基-2, 4(1H, 3H)-嚼巧二丽盐酸盐（Tipiracilhy化ochloride)组成。FTD通过有效插入 DNA而抑制肿瘤细胞增殖，TPI则能够抑制参与降解FTD的胸巧磯酸化酶，W维持FTD的有 效血浓度。研究发现TAS-102对已经耐受或对标准治疗无反应的晚期转移性结直肠癌患者 是安全且有效的。 作为TAS-102有效药物组分的Trifluridine具有式I所示的化学结构，而对于其 结晶度高、纯度高且稳定性良好的药用晶型，目前并无文献报道，因此开发一种稳定性好、 纯度高、结晶度高、适于药物应用的结晶形式的化ifluridine具有重要的现实意义。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于提供稳定性化溶解度优，制备过程易于工业化，质量重现 性良好，能很好控制产品纯度的化ifluridine晶型。为实现送一目的，本专利技术提供了W下技术方案： 一种式I所示Trifluridine化合物，所述Trifluridine化合物为晶体形式， 将本专利技术中提供的晶体形式化ifluridine化合物进行X-射线粉末衍射测试，所得到的 X-射线粉末衍射图具有W2 0角度表示的7. 21 + 0. 2°、9. 93 + 0. 2°、14. 41。±0.2°、 19. 15。±0. 2。、20. 33° ±0. 2。、21.84。±0. 2。、23. 27° ±0. 2。、31.30° ±0. 2。特 征衍射峰。 进一步地，该晶体形式Trifluridine化合物的X-射线粉末衍射图还具有 W20 角度表示的 19.88 + 0.2。、24. 74 + 0. 2。、24. 94。±0.2。、29. 01。±0.2。、 29. 94° ±0.2°、32. 25。±0.2°、33. 23。±0.2°特征衍射峰中的一个或多个衍射峰。 更进一步地，所述的晶体形式化ifluridine化合物具有如图1所示的X-射线粉 末衍射图。图1的X-衍射数据见表1 ; 本专利技术所公开的晶体形式Trifluridine化合物，W漠化钟压片法，测得傅里叶 红外光谱在波数（cm1);3400、3179、3128、3067、2823、1732、1681、1486、1369、1317、1280、 1042、990、875、446处有特征吸收峰，基本如附图2所示。同时差示扫描量热分析值sc)显 示在189. 06°C有一个明显的吸热峰，并在200°C附近有一放热峰，基本如附图3所示。热重 分析（TGA)曲线表明样品在加热至10(TC时未有失重，该晶型不含吸附水和溶剂。 本专利技术的另一个目的在于提供制备上述晶体形式化ifluridine化合物的方法， 所述方法包括W下步骤： (1)将化ifluridine初产品加入己酸烷基醋或者己酸烷基醋与Ce~Cs焼姪的混 合溶剂中，打浆，过滤； (2)将滤得的固体加入水和。~C4脂肪族醇类溶剂的混合溶剂中，加热至澄清， 静置析晶，过滤，干燥得到化ifluridine化合物晶型。 所述的己酸烷基醋选自己酸甲醋、己酸己醋、己酸异丙醋或己酸了醋，优选自己酸 己醋或己酸了醋，特别优选自己酸己醋；所述Ce~Cs焼姪选自正己焼、环己焼或正庚焼，优 选自正己焼或正庚焼，特别优选自正庚焼；。~C4脂肪族醇类溶剂选自甲醇、己醇、丙醇、异 丙醇、正了醇、异了醇或叔了醇，优选自己醇、丙醇或正了醇，特别优选自己醇。 步骤（1)所述的混合溶剂中己酸烷基醋与Ce~Cs焼姪的体积比为1;n，其中0< n《4。 所述步骤（1)中，在20~32°C下打浆，优选温度为25~3(TC。 所述的混合溶剂中水和Cl~C4脂肪族醇类溶剂的混合体积比为1~4 ; 1。[002引所述步骤似中，在10~25C下静置析晶，优选温度为16~2(TC。 优选地，相对于每克Trifluridine初产品，所述己酸烷基醋或者己酸烷基醋与 Ce~Cs焼姪的混合溶剂的用量为5mL~17mL。步骤似中所述的己酸烷基醋或者己酸焼 基醋与Q~Cs焼姪的混合溶剂与步骤（3)中所述的水和。~C4脂肪族醇类溶剂的混合溶 剂的体积比为2~9 ;1。本专利技术提供的Trifluridine可W与Tipiracilhy化ochlorideW及药学上可接 受的载体组成药物组合物。化ifluridine与Tipiracilhy化ochloride摩尔比优选地为 2;(0. 85~1. 15);更优选地为2:1。 本专利技术提供的Trifluridine晶型形式具有很好的溶解性和稳定性，在高温高湿 环境下，晶型没有变化，有关物质和含量稳定性都较好，变化较小；而且制备方法重现性较 好，操作简单方便，周期短，成本低，对环境和人员危害很小，适合工业化大生产，可W很好 的解决目前现有技术中的不足，具有显著的有益效果。【附图说明】 图1为本专利技术晶体形式Trifluridine化合物的X-射线粉末衍射图； 图2为本专利技术晶体形式Trifluridine化合物的傅里叶红外光谱图； 图3为本专利技术晶体形式Trifluridine化合物的差示扫描量热分析值SC)图； 图4为本专利技术晶体形式Trifluridine化合物的热重分析灯GA)图。【具体实施方式】 下面通过实施例来进一步说明本专利技术。应该正确理解的是；本专利技术的实施例中的 方法仅仅是用于说明本专利技术而给出，而不是对本专利技术的限制，所W，在本专利技术的方法前提下 对本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式I所示Trifluridine化合物，其特征在于，所述Trifluridine化合物为晶体形式，其X‑射线粉末衍射图具有以2θ角度表示的7.21±0.2°、9.93±0.2°、14.41°±0.2°、19.15°±0.2°、20.33°±0.2°、21.84°±0.2°、23.27°±0.2°、31.30°±0.2°特征衍射峰。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：陈庆财，赵俊，赵小伟，赵骞，杨瑞峰，李淦，
申请(专利权)人：江苏奥赛康药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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