喹啉酮类化合物及其在药物中应用制造技术

本发明专利技术涉及喹啉酮类化合物及其在药物中的应用，具体涉及一种新的喹啉酮类化合物及其药物组合物，以及所述化合物或所述药物组合物在制备药物中的用途；所述药物用于防护、处理、治疗或减轻患者HIF相关和/或EPO相关的疾病，其中，所述HIF相关和/或EPO相关的疾病包括贫血、血管疾病、心肌局部缺血、代谢障碍或伤口愈合等。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及一种新的喹啉酮类化合物及其药物组合物，进一步涉及所述化合物或所述药物组合物在制备药物中的用途。
技术介绍
在贫血、外伤、组织坏死及缺损等情况下，组织或细胞常处于低氧状态。低氧导致一系列转录诱导因子的表达，它们参与了血管形成、铁、糖代谢及细胞的生长和增殖。其中，缺氧诱导因子(hypoxiainduciblefactor,HIF)是体细胞在氧减少的情况下启动的一种转录因子，广泛分布于体内各部分，特别是血管内膜、心脏、脑、肾脏、肝脏等。HIF是含有氧调控的α-亚单位(HIFα)和组成型表达的β-亚单位(HIFβ/ARNT)的杂二聚体。在含氧(含氧量正常的)细胞中，HIFα亚单位通过逢希伯-林道肿瘤抑制因子(vonHippel-Lindautumorsuppressor，pVHL)E3连接酶复合物泛素化(ubiquitination)的机制被快速降解。在缺氧条件下，HIFα不被降解，且活性HIFα/β复合物在核内积累，并活化各种基因的表达，包括糖酵解酶、葡萄糖转运蛋白、促红细胞生成素(EPO)和血管内皮生长因子(VEGF)。促红细胞生成素(EPO)是随HIFα而产生的一种自然存在的激素，其剌激运载氧气贯穿全身的红细胞(红血球)的产生。EPO通常由肾分泌，且内源性EPO在氧减少(缺氧)的条件下增加。所有类型贫血的特征在于血液运载氧的能力减少，并因而伴有类似体征与症状，包括皮肤及粘膜苍白、虚弱、头晕、易疲劳和嗜睡，导致生活质量的下降。贫血通常与血液中缺乏红细胞或血红蛋白的病况有关。贫血的普遍原因包括铁、维生素B12和叶酸缺乏，也会与慢性疾病并发，例如炎性疾病，包括具有继发骨髓炎性抑制的疾病等。贫血也与肾功能障碍有关，经常透析的大多数肾衰竭患者患有慢性贫血。脯氨酰羟化酶(prolylhydroxylasedomain,PHD)是调节HIF的关键因子。在常氧状态下，PHD可以羟基化HIFα的两个关键脯氨酸残基Pro402和Pro564，增加其与pVHL的亲和力，加速降解的过程。在缺氧及其他病理状态下，PHD催化的HIF反应受阻，蛋白酶降解速度减慢，造成HIFα在细胞内积聚，进而引起细胞对低氧的一系列适应性反应。通过PHD抑制剂抑制PHD，延长HIF的作用，进而增加EPO等基因的表达，可以有效治疗和预防HIF相关和/或EPO相关的病症，如贫血、局部缺血和缺氧的病症。专利技术摘要本专利技术提供一种新的作为HIF-PHD抑制剂的喹啉酮类化合物及其药物组合物，以及所述化合物或所述药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于防护、处理、治疗或减轻患者HIF相关和/或EPO相关的疾病，如贫血等。一方面，本专利技术涉及一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药，其中，R1为H或C1-4烷基；其中，R1中所述的C1-4烷基任选地被1、2、3或4个独立选自氧代(＝O)、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、酰基、磺酰基、C3-6环烷基、C2-5杂环基或C1-5杂芳基的取代基所取代；各R2、R3、R4和R5独立地为H或-L-R10，且R2、R3、R4和R5不同时为H；其中，各L独立地为-(CR11R12)m-、-(CR11R12)p-O-、-(CR11R12)p-S(＝O)n-、-(CR11R12)p-N(R13)-、-(CR11R12)p-C(＝X)-、-(CR11R12)p-C(＝X)N(R13)-(CR11R12)q-、-(CR11R12)p-C(＝X)O-(CR11R12)q-、-(CR11R12)p-OC(＝X)N(R13)-(CR11R12)q-、-(CR11R12)p-N(R13)C(＝X)N(R13)-(CR11R12)q-、-(CR11R12)p-S(＝O)2N(R13)-(CR11R12)q-、-(CR11R12)p-S(＝O)2O-(CR11R12)q-、C3-10环烷基、C2-9杂环基或C1-9杂芳基；其中，L中所述的C3-10环烷基、C2-9杂环基和C1-9杂芳基独立任选地被1、2、3或4个独立选自氧代(＝O)、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、酰基、磺酰基、C3-10环烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基的取代基所取代；其中，各X独立地为O或S；各R11和R12独立地为H、卤素、氰基、羟基、巯基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；其中，R11和R12中所述的羟基、巯基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基和C1-9杂芳基独立任选地被1、2、3或4个独立选自氧代(＝O)、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、酰基、磺酰基、C3-8环烷基、C2-7杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基的取代基所取代；各R13独立地为H、C1-6烷基、C3-10环烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；其中，R13中所述的C1-6烷基、C3-10环烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基和C1-9杂芳基独立任选地被1、2、3或4个独立选自氧代(＝O)、氰基、硝基、卤素、羟基、氨基、巯基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、酰基、磺酰基、C3-8环烷基、C2-7杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基的取代基所取代；各R10独立地为-OR14、-NR15R16、-C(＝O)NR15R16、-N(R15)C(＝O)R17、-C(＝O)R17、-S(＝O)nR18、-S(＝O)2NR15R16、-N(R15)S(＝O)2R18、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C2-9杂环基、C2-9杂环基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基或C1-9杂芳基C1-6烷基；其中，R10中所述的C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C2-9杂环基、C2-9杂环基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基和C1-9杂芳基C1-6烷基独立任选地被1、2、3或4个独立选自氧代(＝O)、卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、酰基、磺酰基、C3-10环...

【技术保护点】
一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药，其中，R1为H或C1‑4烷基；其中，R1中所述的C1‑4烷基任选地被1、2、3或4个独立选自氧代(＝O)、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、C1‑4烷基、C2‑4烯基、卤代C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、酰基、磺酰基、C3‑6环烷基、C2‑5杂环基或C1‑5杂芳基的取代基所取代；各R2、R3、R4和R5独立地为H或‑L‑R10，且R2、R3、R4和R5不同时为H；其中，各L独立地为‑(CR11R12)m‑、‑(CR11R12)p‑O‑、‑(CR11R12)p‑S(＝O)n‑、‑(CR11R12)p‑N(R13)‑、‑(CR11R12)p‑C(＝X)‑、‑(CR11R12)p‑C(＝X)N(R13)‑(CR11R12)q‑、‑(CR11R12)p‑C(＝X)O‑(CR11R12)q‑、‑(CR11R12)p‑OC(＝X)N(R13)‑(CR11R12)q‑、‑(CR11R12)p‑N(R13)C(＝X)N(R13)‑(CR11R12)q‑、‑(CR11R12)p‑S(＝O)2N(R13)‑(CR11R12)q‑、‑(CR11R12)p‑S(＝O)2O‑(CR11R12)q‑、C3‑10环烷基、C2‑9杂环基或C1‑9杂芳基；其中，L中所述的C3‑10环烷基、C2‑9杂环基和C1‑9杂芳基独立任选地被1、2、3或4个独立选自氧代(＝O)、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、卤素、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、酰基、磺酰基、C3‑10环烷基、C2‑9杂环基、C6‑10芳基或C1‑9杂芳基的取代基所取代；其中，各X独立地为O或S；各R11和R12独立地为H、卤素、氰基、羟基、巯基、氨基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、C3‑10环烷基、C2‑9杂环基、C6‑10芳基或C1‑9杂芳基；其中，R11和R12中所述的羟基、巯基、氨基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、C3‑10环烷基、C2‑9杂环基、C6‑10芳基和C1‑9杂芳基独立任选地被1、2、3或4个独立选自氧代(＝O)、卤素、羟基、氨基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、酰基、磺酰基、C3‑8环烷基、C2‑7杂环基、C6‑10芳基或C1‑9杂芳基的取代基所取代；各R13独立地为H、C1‑6烷基、C3‑10环烷基、C2‑9杂环基、C6‑10芳基或C1‑9杂芳基；其中，R13中所述的C1‑6烷基、C3‑10环烷基、C2‑9杂环基、C6‑10芳基和C1‑9杂芳基独立任选地被1、2、3或4个独立选自氧代(＝O)、氰基、硝基、卤素、羟基、氨基、巯基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、酰基、磺酰基、C3‑8环烷基、C2‑7杂环基、C6‑10芳基或C1‑9杂芳基的取代基所取代；各R10独立地为‑OR14、‑NR15R16、‑C(＝O)NR15R16、‑N(R15)C(＝O)R17、‑C(＝O)R17、‑S(＝O)nR18、‑S(＝O)2NR15R16、‑N(R15)S(＝O)2R18、C3‑10环烷基、C3‑10环烷基C1‑6烷基、C2‑9杂环基、C2‑9杂环基C1‑6烷基、C6‑10芳基、C6‑10芳基C1‑6烷基、C1‑9杂芳基或C1‑9杂芳基C1‑6烷基；其中，R10中所述的C3‑10环烷基、C3‑10环烷基C1‑6烷基、C2‑9杂环基、C2‑9杂环基C1‑6烷基、C6‑10芳基、C6‑10芳基C1‑6烷基、C1‑9杂芳基和C1‑9杂芳基C1‑6烷基独立任选地被1、2、3或4个独立选自氧代(＝O)、卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、酰基、磺酰基、C3‑10环烷基、C2‑9杂环基、C6‑10芳基或C1‑9杂芳基的取代基所取代；其中，各R14、R16、R17和R18独立地为C3‑10环烷基、C3‑10环烷基C1‑6烷基、C2‑9杂环基、C2‑9杂环基C1‑6烷基、C6‑10芳基、C6‑10芳基C1‑6烷基、C1‑9杂芳基或C1‑9杂芳基C1‑6烷基；其中，R14、R16、R17和R18中所述的C3‑10环烷基、C3‑10环烷基C1‑6烷基、C2‑9杂环基、C2‑9杂环基C1‑6烷基、C6‑10芳基、C6‑10芳基C1‑6烷基、C1‑9杂芳基和C1‑9杂芳基C1‑6烷基独立任选地被1、2、3或4个独立选自氧代(＝O)、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、卤代C1‑4烷...

【技术特征摘要】
2014.09.02 CN 20141044257441.一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构
体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药，
其中，
R1为H或C1-4烷基；其中，R1中所述的C1-4烷基任选地被1、2、3或4个独立选自氧代(＝O)、卤
素、氨基、羟基、巯基、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、酰基、磺酰基、C3-6环烷基、C2-5杂环基或C1-5杂芳基的取代基所取代；
各R2、R3、R4和R5独立地为H或-L-R10，且R2、R3、R4和R5不同时为H；
其中，各L独立地为-(CR11R12)m-、-(CR11R12)p-O-、-(CR11R12)p-S(＝O)n-、-(CR11R12)p-N(R13)-、
-(CR11R12)p-C(＝X)-、-(CR11R12)p-C(＝X)N(R13)-(CR11R12)q-、-(CR11R12)p-C(＝X)O-(CR11R12)q-、
-(CR11R12)p-OC(＝X)N(R13)-(CR11R12)q-、-(CR11R12)p-N(R13)C(＝X)N(R13)-(CR11R12)q-、
-(CR11R12)p-S(＝O)2N(R13)-(CR11R12)q-、-(CR11R12)p-S(＝O)2O-(CR11R12)q-、C3-10环烷基、C2-9杂环基或C1-9杂芳基；其中，L中所述的C3-10环烷基、C2-9杂环基和C1-9杂芳基独立任选地被1、2、3或4个独立选
自氧代(＝O)、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、酰基、磺酰基、C3-10环烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基的取代基所取代；
其中，各X独立地为O或S；
各R11和R12独立地为H、卤素、氰基、羟基、巯基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、
卤代C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；其中，R11和R12中所述的羟基、
巯基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基和C1-9杂芳基独立任选地被1、2、3或4个独立选自氧代(＝O)、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、卤
代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、酰基、磺酰基、C3-8环烷基、C2-7杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基的取代基所取代；
各R13独立地为H、C1-6烷基、C3-10环烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；其中，R13中所
述的C1-6烷基、C3-10环烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基和C1-9杂芳基独立任选地被1、2、3或4个独立选
自氧代(＝O)、氰基、硝基、卤素、羟基、氨基、巯基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、酰基、磺酰基、C3-8环烷基、C2-7杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基的取代基所取代；
各R10独立地为-OR14、-NR15R16、-C(＝O)NR15R16、-N(R15)C(＝O)R17、-C(＝O)R17、-S(＝O)nR18、
-S(＝O)2NR15R16、-N(R15)S(＝O)2R18、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C2-9杂环基、C2-9杂环基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基或C1-9杂芳基C1-6烷基；其中，R10中所述的C3-10环

\t烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C2-9杂环基、C2-9杂环基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基和C1-9杂芳基C1-6烷基独立任选地被1、2、3或4个独立选自氧代(＝O)、卤素、羟基、巯基、
氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、酰基、磺酰基、C3-10环
烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基的取代基所取代；
其中，各R14、R16、R17和R18独立地为C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C2-9杂环基、C2-9杂环
基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基或C1-9杂芳基C1-6烷基；其中，R14、R16、R17和R18中所述的C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C2-9杂环基、C2-9杂环基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基和C1-9杂芳基C1-6烷基独立任选地被1、2、3或4个独立选自氧代(＝O)、卤
素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、酰基或磺酰
基的取代基所取代；
各R15独立地为H或C1-6烷基；其中，R15中所述的C1-6烷基独立任选地被1、2、3或4个独立选
自氧代(＝O)、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、氨基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、C6-10芳基或C1-5杂芳基的取代基所取代；
R6为H、羟基、巯基、氨基或C1-4烷基；
R7为氢或C1-4烷基；其中，R7中所述的C1-4烷基独立任选地被1、2、3或4个独立选自卤素、氨基、
羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、C6-10芳基或C1-5杂芳基的取代基所取代；
各R8和R9独立地为H或C1-4烷基；其中，R8和R9中所述的C1-4烷基独立任选地被1、2、3或4
个独立选自卤素、氨基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、C6-10芳基或C1-5杂芳
基的取代基所取代；
k为1、2、3或4；
各m独立地为1、2、3或4；
各n独立地为0、1或2；
各p和q独立地为0、1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，
各L独立地为-(CR11R12)m-、-(CR11R12)p-O-、-(CR11R12)p-S(＝O)n-、-(CR11R12)p-N(R13)-、
-(CR11R12)p-C(＝O)N(R13)-(CR11R12)q-、C3-8环烷基、C2-7杂环基或C1-5杂芳基；其中，L中所述的C3-8环
烷基、C2-7杂环基和C1-5杂芳基独立任选地被1、2、3或4个独立选自氧代(＝O)、羟基、巯基、-NH2、
甲基氨基、二甲基氨基、硝基、氰基、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、
甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、乙酰基、甲氧基酰基、氨基甲酰基、甲基磺酰基、氨基磺酰基、甲氧基
磺酰基、环丙基、环己基、哌啶基、吗啉基、苯基、萘基、吡咯基、噻吩基或吡啶基的取代基所取代；
其中，各R11和R12独立地为H、氟、氯、溴、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、
C6-10芳基或C1-5杂芳基；其中，R11和R12中所述的C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、
C6-10芳基和C1-5杂芳基独立任选地被1、2、3或4个独立选自氧代(＝O)、氟、氯、溴、羟基、-NH2、

\t甲基氨基、二甲基氨基、甲基、乙基、丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、环丙
基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、苯基、萘基、吡咯基、噻吩基或吡啶基的取代基所
取代；
各R13独立地为H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、C6-10芳基或C1-5杂芳基；其中，R13中所

【专利技术属性】
技术研发人员：左应林，王晓军，张英俊，文亮，吴守涛，袁小凤，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44