取代的氮杂环类化合物及其在药物中的应用制造技术

本发明专利技术属于药物领域，涉及取代的氮杂环类化合物及其在药物中的应用。具体地，本发明专利技术涉及如式(I)所示的化合物，或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药；还涉及包含所述化合物的药物组合物及其用途和使用方法。特别地，本发明专利技术所述的化合物或药物组合物可用于制备预防或治疗与PDE4相关的疾病例如特应性皮炎(AD)或慢性阻塞性肺病(COPD)的药物。(COPD)的药物。(COPD)的药物。

【技术实现步骤摘要】
取代的氮杂环类化合物及其在药物中的应用


[0001]本专利技术属于药物领域，具体涉及取代的氮杂环类化合物、包含所述化合物的药物组合物及其在药物中的用途和使用方法。特别地，本专利技术所述的化合物是PDE4抑制剂，用于治疗与PDE4相关的疾病，例如特应性皮炎(AD)或慢性阻塞性肺病(COPD)。

技术介绍

[0002]环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)是细胞内两种重要的第二信使，主要通过激活蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶G(PKG)途径参与能量代谢、记忆、免疫反应、视觉及嗅觉形成等生理活动，其细胞内浓度的调节主要由腺(鸟)苷酸环化酶的合成和磷酸二酯酶(PDEs)的水解作用之间的平衡决定。PDEs能特异性地以3,5
‑
环核苷酸为底物，催化细胞内的cGMP和cAMP水解生成相应的无活性的5
‑
磷酸腺苷，从而影响生物体的各种代谢功能。因此，抑制PDEs对引起许多细胞活性是一种很有效的途径，能影响炎症细胞和免疫细胞活化及平滑肌细胞收缩反应。
[0003]磷酸二酯酶(PDEs)迄今已报道有11个基因家族，每个家族又包括多个亚家族。PDEs分布于多个组织中，其抑制剂具有广泛的生理作用，其中PDE4、PDE7和PDE8主要特异性水解cAMP，PDE5、PDE6和PDE9特异性水解cGMP，而PDE1、PDE2、PDE3、PDE10和PDE11则对cAMP和cGMP都起作用。其中PDE4(Phosphodiesterase
‑
4,4型磷酸二酯酶)主要分布于各种炎性细胞内，其组织分布说明它与中枢神经系统和免疫系统息息相关，其抑制剂可用于治疗各种疾病，包括过敏性和炎性疾病、糖尿病、中枢神经系统疾病和疼痛。
[0004]目前，对PDE4的研究主要集中在免疫及炎症相关疾病中，世界上许多著名的制药公司都把PDE4作为慢性炎症相关疾病的靶点。PDE4抑制剂发挥抗炎作用主要通过以下几种途径：(1)抑制多种炎症介质的活性；(2)抑制细胞黏附因子的上调和表达；(3)抑制血白细胞的活化；(4)诱导细胞凋亡；(5)诱导具有抑制活性的细胞因子的生成(如白细胞介素
‑
6)；(6)诱导儿茶酚胺类物质和内源性激素的释放。第一代PDE4抑制剂主要有茶碱、咯利普兰(Rolipram)和吡拉米司特(Piclamilast)等，咯利普兰对神经系统疾病，如帕金森病、抑郁症和焦虑等都具有一定的治疗作用。但第一代PDE4抑制剂由于严重的恶心、呕吐等副作用，在临床上的应用受到了限制；第二代PDE4抑制剂有罗氟司特(Roflumilast)和西洛司特(Cilomilast)等，其中罗氟司特用于COPD的治疗，对其他炎症性疾病也有一定的治疗效果，如溃疡性结肠炎和克罗恩病。第三代PDE4抑制剂阿普斯特(Apremilast)已经用于自身免疫性疾病如银屑病的治疗，且副作用更小，病人更易耐受。WO/2000/064260披露了PDE4抑制剂Ro 20
‑
1724(1％霜剂)治疗银屑病有效。WO 2000/009504披露了另一个PDE4抑制剂CP
‑
80633(0.5％软膏)，其明显的改善了特应性皮炎的临床计分(红斑、硬结和表皮脱落)。但是，临床上仍需要更多的可以有效治疗特应性皮炎的PDE4抑制剂。

技术实现思路

[0005]本专利技术提供了一类具有4型磷酸二酯酶(Phosphodiesterase
‑
4,PDE4)抑制活性的
化合物，用于制备预防、治疗或减轻与PDE4有关的呼吸疾病、过敏、炎症、中枢神经系统疾病或非胰岛素依赖型糖尿病的药物，比如慢性阻塞性肺病、肺气肿、哮喘、慢性肺炎、尘肺病、支气管炎、支气管扩张症、肺结核纤维化病变、肺囊性纤维化、急性呼吸窘迫综合症或呼吸道炎症；其中支气管炎为急性支气管炎、慢性支气管炎、变应性支气管炎、弥漫性泛细支气管炎、闭塞性细支气管炎、过敏性结膜炎、特应性皮炎、过敏性皮炎、类风湿性关节炎、间质性膀胱炎、变应性鼻炎、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、风湿性关节炎或银屑病关节炎等；本专利技术化合物能够很好地抑制PDE4，同时具有优良的理化性质以及药代动力学性质。
[0006]本专利技术也提供了这些化合物的制备方法和包含这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物或药物组合物治疗哺乳动物，尤其是人类的上述疾病的方法。
[0007]具体地说：
[0008]一方面，本专利技术涉及一种如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或它们的前药，
[0009][0010]其中，X1为C(OR1)或N；
[0011]X2为CH2或(CH2)2；
[0012]L1为NR5或O；
[0013]R1和R2各自独立地为氢、氘、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6羟基烷基、C1‑6烷氧基
‑
C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑8环烷基、3
‑
10个原子组成的杂环基、C6‑
10
芳基、5
‑
10个原子组成的杂芳基、C3‑8环烷基
‑
C1‑4烷基、C1‑6烷基
‑
C(＝O)
‑
、C3‑8环烷基
‑
C(＝O)
‑
、(3
‑
10个原子组成的杂环基)
‑
C1‑4烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4烷基或(5
‑
10个原子组成的杂芳基)
‑
C1‑4烷基；
[0014]R3为H、C1‑4羟基烷基或
‑
L
‑
R6；
[0015]L为
‑
(CH2)
m
‑
O
‑
C(＝O)
‑
(CR
m
R
n
)
p
‑
、
‑
(CH2)
m
‑
C(＝O)
‑
NH
‑
(CR
m
R
n
)
p
‑
、
‑
(CH2)
m
‑
C(＝O)
‑
O
‑
(CR
m
R
n
)
p
‑
或
[0016]‑
(CH2)
m
NH
‑
C(＝O)
‑
(CR
m
R
n
)
p
‑
；
[0017]R4为C1‑6烷基、C6‑
10
芳基或5
‑
10个原子组成的杂芳基，且R4任选地被1、2、3或4个选自F本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药：其中，X1为C(OR1)或N；X2为CH2或(CH2)2；L1为NR5或O；R1和R2各自独立地为氢、氘、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6羟基烷基、C1‑6烷氧基
‑
C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑8环烷基、3
‑
10个原子组成的杂环基、C6‑
10
芳基、5
‑
10个原子组成的杂芳基、C3‑8环烷基
‑
C1‑4烷基、C1‑6烷基
‑
C(＝O)
‑
、C3‑8环烷基
‑
C(＝O)
‑
、(3
‑
10个原子组成的杂环基)
‑
C1‑4烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4烷基或(5
‑
10个原子组成的杂芳基)
‑
C1‑4烷基；R3为H、C1‑4羟基烷基或
‑
L
‑
R6；L为
‑
(CH2)
m
‑
O
‑
C(＝O)
‑
(CR
m
R
n
)
p
‑
、
‑
(CH2)
m
‑
C(＝O)
‑
NH
‑
(CR
m
R
n
)
p
‑
、
‑
(CH2)
m
‑
C(＝O)
‑
O
‑
(CR
m
R
n
)
p
‑
或
‑
(CH2)
m
NH
‑
C(＝O)
‑
(CR
m
R
n
)
p
‑
；R4为C1‑6烷基、C6‑
10
芳基或5
‑
10个原子组成的杂芳基，且R4任选地被1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、
‑
OH、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
NO2、
‑
COOH、氧代、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基
‑
OC(＝O)
‑
、C1‑6烷基
‑
C(＝O)
‑
、C1‑6烷基
‑
S(＝O)2‑
、C3‑8环烷基、5
‑
10个原子组成的杂环基、C6‑
10
芳基、5
‑
10个原子组成的杂芳基、
‑
NR
c
R
d
、
‑
S(＝O)2‑
NR
c
R
d
和
‑
C(＝O)
‑
NR
c
R
d
的取代基所取代；R5为H、C1‑6烷基、C1‑6羟基烷基、C1‑6卤代烷基或C1‑6烷基
‑
C(＝O)
‑
；R6为C1‑6烷基、C6‑
10
芳基或5
‑
10个原子组成的杂芳基，且R6任选地被1、2、3或4个R
a
所取代；各R
a
独立地为氘、F、Cl、Br、I、
‑
OH、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
NO2、
‑
COOH、氧代、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基
‑
OC(＝O)
‑
、C1‑6烷基
‑
C(＝O)
‑
、C1‑6烷基
‑
S(＝O)2‑
、C3‑8环烷基
‑
C1‑6烷基、C3‑8环烷基、5
‑
10个原子组成的杂环基、C6‑
10
芳基、5
‑
10个原子组成的杂芳基、
‑
NR
c
C(＝O)C1‑6烷基、
‑
NR
c
R
d
、
‑
S(＝O)2‑
NR
c
R
d
、
‑
C(＝O)
‑
NR
c
R
d
或
‑
C1‑6烷基
‑
NR
c
R
d
的取代基所取代；R
c
和R
d
各自独立地为氢、氘、C1‑6烷基、C3‑8环烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
10个原子组成的杂环基、5
‑
10个原子组成的杂芳基、C3‑8环烷基
‑
C1‑6烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑6烷基、(5
‑
10个原子组成的杂环基)
‑
C1‑6烷基或(5
‑
10个原子组成的杂芳基)
‑
C1‑6烷基；其中所述的R
c
、R
d
各自独立任选地被1、2、3或4个R
b
所取代；各R
b
独立地为氘、F、Cl、Br、I、
‑
OH、
‑
CN、
‑
NH2、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4卤代烷氧基或C1‑4烷氧基；R
m
和R
n
各自独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、
‑
OH、
‑
CN、
‑
NH2、C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基或
‑
C(＝
O)NH2；和m和p各自独立地为0、1、2或3。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R6为甲基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吲哚基、异吲哚基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吲哚基、异吲哚基、且R6任选地被1、2、3或4个R
a
所取代。3.根据权利要求1所述的化合物，其中，各R
a
独立地为氘、F、Cl、Br、I、
‑
OH、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
NO2、
‑
COOH、氧代、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷基
‑
OC(＝O)
‑
、C1‑4烷基
‑
C(＝O)
‑
、C1‑4烷基
‑
S(＝O)2‑

【专利技术属性】
技术研发人员：刘兵，张英俊，卢增杰，徐天汝，林苑君，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：